顶刊《免疫学》：免疫治疗是这样杀灭肿瘤的，附各类免疫治疗解析

肿瘤免疫疗法作为第四代肿瘤治疗技术，成功弥补了传统三大疗法的缺陷。晚期癌症往往被称为“绝症”，无药可治，肿瘤免疫疗法的出现，给晚期癌症治愈带来了可能。

传统疗法，如手术、放疗、化疗，通过物理手段或化学手段，直接杀伤肿瘤，在给肿瘤降低负荷的同时，也给正常组织带来不可忽视的损害。肿瘤免疫疗法有别于传统疗法，不直接针对肿瘤，而是通过调节人体免疫抗肿瘤功能，从而杀灭肿瘤细胞。

国际权威期刊《免疫学》刊载了一篇综述，详细阐述了肿瘤免疫循环的机制，揭秘抗肿瘤免疫疗法如何杀灭肿瘤的。

肿瘤免疫循环

众所周知，我们的免疫系统是对抗肿瘤的最好药物。我们人体每天都会产生大约3000个肿瘤细胞，但在大多数人身上肿瘤细胞并未生成真正的肿瘤。原因是机体免疫系统及时发现清除肿瘤细胞。

那么，免疫系统具体是如何工作的呢？科学家提出了“肿瘤免疫循环”的理论。

为了使抗肿瘤免疫反应有效杀死肿瘤细胞，免疫系统启动一系列逐步事件，并循环迭代扩大，从而剿灭肿瘤。

第一步，由肿瘤发生产生的新抗原被树突状细胞（DC）释放并捕获以进行处理,（步骤1）。为了使此步骤产生抗肿瘤T细胞反应，必须伴随着指定免疫的信号，以避免诱导对肿瘤抗原的外周耐受性。这种免疫原性信号可能包括促炎细胞因子和垂死肿瘤细胞或肠道生物群释放因子。

接下来，DC细胞将MHCⅠ和MHCⅡ分子上捕获的抗原呈递给T细胞（步骤2），导致针对肿瘤特意恶性抗原的效应T细胞反应（步骤3）的启动和激活。免疫反应的性质在此阶段确定，代表T效应细胞与T调节细胞比例的关键平衡是最终结果的关键。

最后，活化的效应T细胞通向（步骤4）并浸润肿瘤微环境（步骤5），通过其T细胞受体（TCR）特异性识别并结合到肿瘤细胞（步骤6），并杀死靶肿瘤细胞（步骤7）。

杀死肿瘤细胞会释放额外的肿瘤相关抗原（再次步骤1），以增加循环后续抗肿瘤免疫反应的广度和深度。

肿瘤患者肿瘤免疫循环受抑制

在肿瘤患者中，肿瘤免疫循环不能发挥最佳作用。

可能的原因有：肿瘤抗原无法检测到；DC细胞和T细胞可能将抗原视为自身而不是外来抗原，从而产生T调节细胞反应而不是效应反应；T细胞可能无法正确归巢于肿瘤组织，可能被抑制浸润肿瘤，或者肿瘤微环境中的因素抑制效应细胞的功能等。

肿瘤免疫疗法的目标是启动或重新启动肿瘤免疫的自我维持循环，使其能够放大和传播，且不会产生不受限制的自身免疫性疾病炎症反应。

围绕着肿瘤免疫循环7个步骤，肿瘤免疫疗法需要克服肿瘤免疫循环负反馈机制，从而重新激活抗肿瘤免疫。当前涌现了肿瘤治疗疫苗、免疫检查点抑制剂、过继性细胞治疗等多种免疫疗法。

DC癌症疫苗

DC肿瘤疫苗采用肿瘤患者自身的单个核细胞，在体外培养，并负载相应的肿瘤抗原，形成DC肿瘤疫苗，再回输入肿瘤患者体内。DC细胞在人体内发挥了免疫系统传令官的作用，在发现肿瘤病灶后，激活体内T淋巴细胞抗肿瘤免疫反应。

近些年，根据肿瘤异质性提出的“个性化DC疫苗”被提出，可以为不同的肿瘤患者提供更加针对性的治疗。针对各类癌症的疫苗纷纷问世，并取得了令人振奋的临床数据。如肺癌、脑瘤、胃癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌等都有临床研究报导，去年一项长达15年脑胶质瘤DC疫苗的3期临床数据公布，5年生存率翻了一倍。

过继性细胞疗法

令人兴奋的是，通过体外扩增培养具有抗肿瘤特异性的免疫细胞，再回输到体内，可以产生实质性的临床益处。如广谱性的NK细胞、CIK细胞、DC-CIK细胞已在30多种实体瘤中应用，并显著提升患者的生存期，改善患者的生存质量。

当前，特异性细胞治疗，如CAR-T，使用嵌合抗原受体（CAR）构建体，可特异性识别肿瘤表面抗原。CAR-T细胞疗法在血液系统肿瘤上取得了突破性进展，并获得FDA批准上市。在实体瘤上，CAR-T、TIL、TCR-T、CAR-NK等都在积极推进临床试验，有的已经挺进3期，展示出无限潜力，但总体来说，仍存在一些障碍亟需解决。

过继性细胞疗法可绕过肿瘤疫苗的接种，通过输入大量修饰的免疫细胞来克服免疫抑制，推动肿瘤免疫循环的启动，增强刺激性免疫因子的积累，并促进循环的最终自我传播。

免疫检查点阻断疗法

1. CTLA4

CTLA4主要通过调节CD4+ 辅助T细胞的激活和增加调节性T细胞（Tregs）来调节T细胞激活，从而导致一种肿瘤免疫抑制表型。因此，靶向和抵抗CTLA-4是一种抗肿瘤免疫方法。

已有研究表明CTLA-4阻断可以增强抗肿瘤免疫反应，CTLA-4阻断并没有引起实质性的自身免疫。对晚期黑色素瘤患者的临床试验结果表明，没有其他治疗方案的情况下可以延长患者的生存率，ipilimumab与长期生存效果有关。

2011年，FDA批准了ipilimumab用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。目前，正积极推进多个肿瘤类型的广泛探索，双免疫疗法在肺癌、肝癌、胸膜间皮瘤等多种癌种上研究与应用。

2. PD-1/PD-L1

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）在活化T细胞，B细胞，自然杀伤细胞和髓系细胞上表达。PD-1与肿瘤细胞表达的受体PD-L1和PD-L2结合，可以减少免疫应答，从而导致肿瘤免疫逃避。PD-1/PD-L1抗体可以阻断PD-1/PD-L1通路，从而恢复T细胞的抗肿瘤功能。

临床试验表明PD-1抗体在多种肿瘤类型中具有较强的抗肿瘤活性和较低的免疫毒性，但免疫毒性的发生率高于CTLA-4阻断治疗。

目前，已经有了基于PD-L1抗体的治疗方法，可应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌，肝癌、肠癌、胃癌等多个癌种，成为一线疗法。

据目前的临床统计数据表明，免疫检查点抑制剂单药治疗的有效率大概在20%左右。要想达到治愈的目标，还有很长一段路需要探索。

结语

了解肿瘤免疫循环，可以更好利用机体对肿瘤的免疫反应做出相应策略，以实现持久的反应和更安全地根除患者的肿瘤。事实上，随着免疫循环的每一次周转，不仅会发生免疫刺激因子的积累，加强正在进行的抗肿瘤应答；还通过促进抗原的扩散来刺激新的抗肿瘤免疫应答的产生。因此，免疫疗法一旦起了反应，往往有长尾效应。

当前，免疫疗法成为热门方向，多种疗法获批在临床上使用。目前，研究人员也不断拓展免疫治疗的适应人群，通过与其他治疗手段相结合，进一步提升免疫治疗的效果，造福更多肿瘤患者。

参考文献：

1.Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.Immunity.2013

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