Nat Commun：揭示甲型流感病毒的致命弱点

在一项新的研究中，来自德国明斯特大学的研究人员提供了针对甲型流感病毒的重要发现：为了使病毒增殖，甲型流感病毒（IAV）的聚合酶必须通过宿主细胞中的酶进行多次泛素化修饰。他们能够构建一个全面的泛素化修饰图谱。针对这些酶的药物将对这种病毒的快速变异具有较强的适应性，从而为未来提供巨大的潜力。相关研究结果于2023年2月11日发表在  Nature Communications  期刊上，论文标题为“  The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase  ”。

每年的流感季节都会给医院带来挑战。尽管已经接种了疫苗，但老年人和有健康问题的病人遭受严重流感袭击的风险更大。流感病毒的阴险之处在于其迅速变异的能力，这使得它们对药物的抵抗力越来越强。因此，迫切需要新的活性成分，以便能够在未来继续为这种疾病提供有效的治疗。

在这项新的研究中，这些作者在这个方向上迈出了重要的一步，他们提供了对甲型流感病毒的聚合酶（换句话说，负责产生病毒基因组拷贝的决定性酶）进行59种特殊修饰的证据。该研究中所描述的修饰的特别之处在于，它们是由宿主细胞中的蛋白实施的，而且与病毒蛋白相比，它们不能迅速变异。因此，它们代表了一种开发新药的有希望的方法。

甲型流感病毒聚合酶（IAV聚合酶）是一种高度复杂的蛋白，它有不止一种功能。其中之一是在结构改变后，它还可以制造病毒基因组的拷贝（cRNA和vRNA）。如果没有这种功能的“切换”，这种病毒就无法增殖。

正如论文通讯作者、Linda Brunotte博士和论文第一作者、Franziska Günl博士及其同事团队如今发现的那样，IAV聚合酶需要来自宿主细胞的蛋白来充当“分子开关”并执行其不同的功能。这些宿主蛋白让所谓的泛素蛋白停靠在IAV聚合酶的特定位置上，并因此触发这种功能切换的信号。

泛素修饰的赖氨酸存在于IAV聚合酶的功能结构域中。

Brunotte博士解释说，“我们能够构建一个图谱，显示IAV聚合酶上的59个位点，泛素通过宿主细胞蛋白附着在这些位点上。这些全新的发现揭示了甲型流感病毒的致命弱点。”

在17个位点上，这种泛素化对IAV聚合酶的活性有明确的影响。此外，这些作者还发现了一个特定的位点，对它的泛素化修饰代表了IAV聚合酶中相关功能切换的信号。因此， Günl博士如今正展望未来：“在我们构建的泛素化图谱的基础上，如今可以进一步研究哪些酶专门负责IAV聚合酶的修饰。针对这些酶的药物将对流感病毒的突变具有抵抗性，从而显示出未来治疗的巨大潜力。”

参考资料：

Franziska Günl al. The ubiquitination landscape of the influenza A virus polymerase. Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-36389-0.