膀胱癌的治疗

一、0期膀胱癌的治疗

0期膀胱癌的标准治疗方案

0期膀胱肿瘤患者可以通过多种治疗治愈，即使新肿瘤形成的趋势很高。在一系列随访至少1年或直至死亡的Ta或T20肿瘤患者中，初始切除后膀胱癌复发的风险为80%。[1] 比复发更令人担忧的是进展为肌肉侵袭性、局部晚期或转移性膀胱癌的风险。虽然低级别肿瘤患者很少出现进展，但在高级别癌症患者中很常见。

一项针对 125 名 TaG3 癌症患者随访 15 至 20 年的系列报道显示，39% 进展为更晚期疾病，而 26% 死于尿路上皮癌。相比之下，在23例TaG1肿瘤患者中，没有一人死亡，5%进展。[2] 复发和进展的危险因素如下：[2-6]

高级别疾病。

存在原位癌。

肿瘤大于3厘米。

多发性肿瘤。

既往膀胱癌病史。

0期膀胱癌的标准治疗方案包括：

1. 经尿道切除术 （TUR） 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗。

2. TUR 与电灼。

3. TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后定期膀胱内滴注卡介苗 （BCG）。

4. TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后进行膀胱内化疗。

5. 节段性膀胱切除术（很少指征）。

6. 根治性膀胱切除术（罕见、高度选择的广泛或难治性浅表高级别肿瘤患者）。

经尿道切除术 （TUR） 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗

TUR 和电灼是最常见的和 保守的管理形式。仔细监测后续膀胱 肿瘤进展很重要。由于大多数膀胱癌在 TUR 后复发，因此通常在 TUR 后立即进行膀胱内滴注化疗。许多随机对照试验评估了这种做法，对七项试验的荟萃分析报告说，单次膀胱内化疗使复发几率降低了 39%（比值比，[OR] 0.61;P < .0001）。[7，8]然而，尽管单次滴注化疗可降低多发性肿瘤患者的复发率，但大多数患者仍会复发。因此，对于这些患者来说，这种治疗本身是不够的。

一个回顾性系列探讨了价值 在第一次 TR 后 2 至 6 周内进行第二次 TUR。[9][证据级别C3]对 38 例 Tis 或 Ta 患者进行了第二次 TUR 检查 疾病显示，24 例患者 （1%） 有固有层侵犯 （T8），2 例患者有固有层浸润 （T9） 患者（<>%）有肌肉侵犯（T<>）。[<>]

此类信息可能会更改 这些患者的明确管理选择。具有广泛多灶性复发性疾病和/或其他不良预后特征的患者需要更多 积极的治疗形式。

证据（TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗）：

1. 2004 年对 1 项随机对照试验（476，1 名患有 Ta 期或 T7 期膀胱癌的受试者）进行的一项荟萃分析比较了单独使用 TUR 与 TUR，然后立即膀胱内滴注化疗。[<>]

2. 单独TUR的复发率为48%，TUR加膀胱内化疗的复发率为37%（OR，0.61;P < .0001）。单个（OR，0.61）或多个（OR，0.44）肿瘤患者的复发风险下降，但65%的多发性肿瘤患者在膀胱内化疗后复发。

   研究的药物包括表柔比星、丝裂霉素 （MMC）、噻替派和吡柔比星。

3. 随后的一项多中心随机对照试验证实复发风险降低。一项包含 404 名患者的研究报告，TUR 后表柔比星的复发率为 51%，安慰剂在 TUR 后立即的复发率为 63%（P = .04）。然而，在这项研究中，只防止了小的复发，使人对益处的大小产生了疑问。[10]

4. 同样，另一项多中心随机对照试验证实复发风险降低。一项包含 305 名患者的研究将受试者随机分配到 TUR 后滴注表柔比星与不进一步治疗，报告表柔比星组的复发率为 62%，对照组为 77%（P = .016）。[8]

5. 表柔比星组复发的风险比为0.56（P = .002）。然而，主要益处见于复发风险较低的患者。在中度或高风险复发患者中，表柔比星组的复发率为81%，而不进行进一步治疗组为85%（P=.35）。

TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后定期膀胱内滴注 BCG

膀胱内卡介苗是治疗 降低癌症进展风险的选择，主要用于具有中度或高风险进展的癌症。[6，11-13]一项针对随机试验的个体患者荟萃分析比较了膀胱内 BCG 与膀胱内 MMC。荟萃分析报告称，BCG 的复发风险降低了 32%，但前提是 BCG 治疗包括维持期，即定期给予 BCG 至少 1 年（通常是每周 3 次治疗的诱导阶段，然后每 12 个月进行 14 次每周治疗）。[18] 膀胱内化疗的耐受性优于膀胱内卡介苗。[70-17]虽然卡介苗可能不会延长瘕病的总生存期，但它似乎 提供约18%的完整响应率，从而减少对 挽救性膀胱切除术。[19] 研究表明，膀胱内卡介苗可延缓肿瘤 复发和肿瘤进展。[<>，<>]

使用噻替帕、MMC、多柔比星或 BCG 进行膀胱内治疗最常用于多发性肿瘤或 复发性肿瘤或作为 TR 后高危患者的预防措施。[20-22]

证据（TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后定期膀胱内滴注卡介苗）：

膀胱内化疗

1. 三项随机对照试验的荟萃分析将单独 TUR 与 TUR 后膀胱内化疗进行比较，报告辅助治疗与复发时间的统计学显着增加有关。[23-25]在生存或预防进展为侵袭性疾病或转移方面没有显示出任何优势。

膀胱内卡介苗与维持卡介苗治疗

1. 发表了对 2 项随机试验（820，1 名患有 Ta 或 T12 膀胱癌的受试者）的个体患者荟萃分析，该试验比较了膀胱内 BCG 与膀胱内 MMC。[<>]

2. 在BCG治疗包含维持成分的试验中，与MMC相比，复发风险降低了32%（P < .0001）;与MMC相比，BCG与未给予维持BCG的复发风险增加28%相关。

   进展或死亡没有差异。[12]

3. 发表了一项对九项随机对照试验（2，410 名受试者）的荟萃分析，该试验比较了膀胱内 BCG 与 MMC。[26]

4. 在中位随访7个月时，67.9%的BCG受试者和44.26%的MMC受试者观察到进展（P = .08）。

   当分析仅限于BCG组包含维持成分的试验时，BCG受试者的进展率显着降低（OR，0.66;95%置信区间，0.47-0.94;P = .02）。

5. 发表了一项荟萃分析，纳入了 700 项随机对照试验的已发表结果，这些试验比较了膀胱内 BCG 与膀胱内化疗在 11 例膀胱原位癌患者中的效果。[<>]

6. 中位随访时间为3.6年，47%的BCG组没有疾病证据，26%的化疗组没有疾病证据。

   BCG在预防复发方面优于MMC，只有当维持BCG是治疗的一部分时。

7. 一项对照试验评估了 384 名随机分配到诱导膀胱内 BCG 或诱导膀胱内 BCG 组，然后进行维持膀胱内 BCG 组的患者。[27]

8. 无维持BCG的中位无复发生存期为36个月，维持组为77个月（P < .0001）。诱导组疾病恶化的风险（进展为T2或更严重的疾病，使用膀胱切除术，全身化疗或放疗）在诱导组中大于维持组（P=.04）。

   诱导组的5年总生存率为78%，而维持组为83%，但这种差异无统计学意义。

卡介苗与显著毒性风险有关，包括卡介苗败血症导致的罕见死亡。与MMC相比，BCG产生更多的局部毒性（BCG为44%，MMC为30%）和全身副作用（BCG为19%，MMC为12%）。由于担心副作用和毒性，BCG通常不用于进展为晚期疾病风险低的患者。[6，26]

节段性膀胱切除术（很少有指征）

节段性膀胱切除术很少有指征。[22] 它是 仅适用于少数患者，因为 膀胱癌累及膀胱黏膜的多个区域，并且 发生在无法节段切除的区域。此外，膀胱切除术（无论是节段性还是根治性）通常不适用于 T0 膀胱癌（参见下文根治性膀胱切除术）。[28，29]

根治性膀胱切除术（罕见、高度精选的广泛或难治性浅表高级别肿瘤患者）

根治性膀胱切除术用于广泛或难治性的特定患者 浅表肿瘤，[2，30，31]基于高达20%的Tis患者将死于膀胱癌的报告。然而，膀胱切除术（无论是节段性还是根治性）通常不适用于 Ta 或 Tis 膀胱癌患者。对于进展风险高的患者，通常是 BCG 膀胱内治疗后复发性高级别肿瘤并伴有原位癌的患者，应考虑行根治性膀胱切除术。[32-35]

目前的临床试验

使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。

二、I期膀胱癌的治疗

I期膀胱癌的标准治疗方案

I期膀胱肿瘤患者不太可能死于膀胱癌，但新肿瘤形成的趋势很高。在一系列随访至少1年或直至死亡的Ta或T20肿瘤患者中，初始切除后膀胱复发的风险为80%。[1] 比复发更令人担忧的是进展为肌肉侵袭性、局部晚期或转移性膀胱癌的风险。虽然低级别肿瘤的进展很少见，但在高级别癌症中很常见。

一项针对 125 名 TaG3 癌症患者随访 15 至 20 年的系列报道显示，39% 进展为更晚期的疾病，而 26% 死于尿路上皮癌。相比之下，在23例TaG1肿瘤患者中，没有一人死亡，5%进展。[2] 复发和进展的危险因素包括：[2-6]

高级别疾病。

存在原位癌。

肿瘤大于3厘米。

多发性肿瘤。

既往膀胱癌病史。

I期膀胱癌的标准治疗方案包括：

1. 经尿道切除术 （TUR） 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗。

2. TUR 与电灼。

3. TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后定期膀胱内滴注卡介苗 （BCG）。

4. TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后进行膀胱内化疗。

5. 节段性膀胱切除术（很少指征）。

6. 根治性膀胱切除术（适用于广泛或难治性浅表肿瘤的特定患者）。

TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗

TUR和电灼是最常见和保守的管理形式。仔细监测随后的膀胱肿瘤进展很重要。由于大多数膀胱癌在 TUR 后复发，因此在 TUR 后立即膀胱内滴注化疗被广泛使用。许多随机对照试验评估了这种做法，对七项试验的荟萃分析报告，单次膀胱内化疗使复发几率降低了 39%（比值比 [OR]，0.61;P < .0001）。[7，8]

带电灼的 TUR

通过 TUR 对膀胱癌进行分期取决于浸润程度。为了评估癌症是否已经侵入肌肉，切除的组织中必须存在固有肌层。虽然如果第一次 TR 切除的组织中不存在固有肌层，通常认为 T1 和高级别非浸润性膀胱癌必须重复 TUR，但许多专家建议在第一次 TUR 后 2 至 6 周内常规进行第二次 TUR，以确认分期并实现更彻底的切除。这样做的理由来自许多发现，包括以下内容：

TUR 后局部复发的风险很高。

当进行重复TUR时，通常会发现残留癌症。

有时发现更晚期的癌症伴有重复的 TUR。

接受根治性膀胱切除术治疗非肌层浸润性膀胱癌的患者在检查膀胱切除术标本时，通常发现患有 T2 或更严重的疾病。

大量高级别非肌肉浸润性膀胱癌患者随后死于该病。

证据（常规重复 TUR）：

1. 一项对来自 2 多个不同机构的 400，60 多名患者的综述报告，TUR 后 3 个月的复发率约为 14%-20%，而文献综述报告说，在接受第二次 TR 治疗 Ta 至 T10 癌症的患者中，高达 1% 的患者分期为 T2。[9] 当初始 TUR 组织中不存在固有肌层时，上演为 T2 的可能性要高得多。[10]

2. 一项回顾性系列研究纳入了 38 例接受第二次 TUR 的 Tis 或 Ta 病患者，发现 24 例患者 （1%） 有固有层浸润 （T8），2 例患者 （11%） 有肌肉浸润 （T<>）。[<>]

3. 另一家机构的后续研究报告称，在接受第二次 TR 的 214 名 Ta 至 T1 癌症患者中，27% 的 Ta 和 37% 的 T1 患者检测到残留癌症。[12]

4. 对其他已发表论文的回顾报告，27%至62%的病例中存在残留肿瘤，并且在至少1名受试者的病例系列研究中发现了10%至50%的肌肉浸润性疾病。[10]

重复 TUR 尚未被证明可以降低复发率或延长生存期，但有明确的理由寻求准确的分期信息作为治疗决策的基础。这些信息可能会改变患者的最终管理选择，并确定更有可能从更积极的治疗中受益的患者。

TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后定期膀胱内滴注 BCG

膀胱内卡介苗是治疗 降低癌症进展风险的选择，主要用于具有中度或高风险进展的癌症。[6，13-15]一项比较膀胱内 BCG 与膀胱内丝裂霉素 （MMC） 的随机试验的个体患者荟萃分析报告称，BCG 的复发风险降低了 32%，但前提是 BCG 治疗包括维持期，即定期给予 BCG 至少 1 年（通常为诱导阶段，每周 3 次治疗，然后每 14 个月进行 16 次每周治疗）。[20] 膀胱内化疗的耐受性优于膀胱内卡介苗。[70-19]虽然卡介苗可能不会延长瘕病的总生存期，但它似乎 提供约20%的完整响应率，从而减少对 挽救性膀胱切除术。[21] 研究表明，膀胱内卡介苗可延缓肿瘤 复发和肿瘤进展。[<>，<>]

证据（经尿道切除术后立即膀胱内化疗）：

1. 2004 年对 1 项随机对照试验（476，1 名 Ta 或 T7 型膀胱癌患者）进行的荟萃分析比较了单独使用 TUR 与 TUR，然后立即膀胱内滴注化疗。[<>]

2. 单独使用TUR的复发率为48%，TUR加膀胱内化疗的复发率为37%（OR，0.61;P < .0001）。单个（OR，0.61）或多个（OR，0.44）肿瘤患者的复发风险下降，但65%的多发性肿瘤患者在膀胱内化疗后复发。

   研究的药物包括表柔比星、MMC、噻替派和吡柔比星。[7]

3. 随后的一项多中心、随机、对照试验证实复发风险降低。一项包含 404 名患者的研究报告，TUR 后表柔比星的复发率为 51%，安慰剂在 TUR 后立即的复发率为 63%（P = .04）。然而，在这项研究中，只防止了小的复发，使人对益处的大小产生了疑问。[22]

4. 同样，另一项多中心、随机、对照试验证实了复发风险的降低。一项包含 305 名患者的研究随机分配受试者在 TUR 后滴注表柔比星或不再治疗，报告表柔比星组的复发率为 62%，而对照组为 77%（P = .016）。[8]

5. 表柔比星组复发的风险比为0.56（P = .002）。然而，主要益处见于复发风险较低的患者。在中度或高风险复发患者中，表柔比星组的复发率为81%，而不进行进一步治疗组为85%（P=.35）。

证据（膀胱内卡介苗联合维持性卡介苗治疗）：

1. 发表了对 2 项随机试验（820，1 名患有 Ta 或 T14 膀胱癌的受试者）的个体患者荟萃分析，该试验比较了膀胱内 BCG 与膀胱内 MMC。[<>]

2. 在BCG治疗包含维持成分的试验中，与MMC相比，复发风险降低了32%（P < .0001）;与MMC相比，不给予维持性BCG时，BCG与复发风险增加28%相关。

   进展或死亡没有差异。

3. 发表了一项针对 2 项随机对照试验（410，23 名受试者）的荟萃分析，该试验比较了膀胱内 BCG 与 MMC。[<>]

4. 在中位随访7个月时，67.9%的BCG受试者和44.26%的MMC受试者观察到进展（P = .08）。

   当分析仅限于BCG组包含维持成分的试验时，BCG受试者的进展率显着降低（OR，0.66;95%置信区间，0.47-0.94;P = .02）。

5. 发表了一项荟萃分析，对 700 项随机对照试验的已发表结果进行了荟萃分析，这些试验比较了膀胱内 BCG 与膀胱内化疗在 13 例膀胱原位癌患者中的效果。[<>]

6. 中位随访时间为3.6年，47%的BCG组没有疾病证据，26%的化疗组没有疾病证据。

   在这项荟萃分析中，BCG在预防复发方面优于MMC，只有当维持BCG是治疗的一部分时。

7. 一项对照试验评估了 384 名随机分配到诱导膀胱内 BCG 或诱导膀胱内 BCG 组，然后进行维持膀胱内 BCG 组的患者。[24]

8. 无维持BCG的中位无复发生存期为36个月，维持组为77个月（P < .0001）。诱导组疾病恶化的风险（进展为T2或更严重的疾病，使用膀胱切除术，全身化疗或放疗）在诱导组中大于维持组（P=.04）。

   诱导组的5年总生存率为78%，而维持组为83%，但这种差异无统计学意义。

卡介苗与显著毒性风险有关，包括卡介苗败血症导致的罕见死亡。与MMC相比，BCG产生更多的局部毒性（BCG为44%，MMC为30%）和全身副作用（BCG为19%，MMC为12%）。由于担心副作用和毒性，BCG 通常不用于进展为更晚期疾病风险较低的患者。[6，23]

证据（膀胱内BCG的两个疗程）：

1. 可能需要两次非连续的 6 周 BCG 疗程才能获得最佳反应。[25] 在 1 周 BCG 疗程后进行 3 个月评估的 T6 肿瘤患者和在第二个 6 周 BCG 疗程后持续存在的 Tis 患者发生肌肉浸润性疾病的可能性很高，应考虑进行膀胱切除术。[18，25，26]

TUR 伴电灼，术后立即滴注膀胱内化疗，然后膀胱内化疗

噻替帕、丝裂霉素、多柔比星或卡介苗的膀胱内治疗最常用于多发性肿瘤或复发性肿瘤患者，或作为 TR 后高危患者的预防措施。[27，28]

证据（膀胱内化疗）：

1. 三项随机对照试验的荟萃分析将单独 TUR 与 TUR 后膀胱内化疗进行比较，报告辅助治疗与复发时间的统计学显着增加有关。在生存或预防进展为侵袭性疾病或转移方面没有显示出任何优势。[29-31]

2. 一项对八项研究的分析共涉及 1，609 名患者，报告称膀胱内化疗可将 1 年复发风险降低 38%，70 年复发风险降低多达 3%，具体取决于使用的药物。[30]

   另一项对共招募 11，3 名患者的 703 项研究的分析报告称，44 年复发率降低了 1%。[30]

   一项针对 2，535 名患者参加六项不同随机对照试验的早期研究报告称，复发风险降低，但在进展为更晚期疾病或生存期的风险方面没有显着益处。[29]

节段性膀胱切除术（很少有指征）

节段性膀胱切除术很少有指征。[32] 它仅适用于少数患者，因为膀胱癌倾向于累及膀胱粘膜的多个区域，并且发生在无法节段切除的区域。此外，膀胱切除术（无论是节段性还是根治性）通常不适用于 T0 膀胱癌患者。[33，34]

广泛或难治性浅表肿瘤特定患者的根治性膀胱切除术

根治性膀胱切除术用于广泛或难治性浅表肿瘤的特定患者。[35-43]对于进展风险高的患者，通常是 BCG 膀胱内治疗后复发性高级别肿瘤并伴有原位癌的患者，应考虑行根治性膀胱切除术。其他危险因素包括多个肿瘤和大于 3 cm 的肿瘤。

某些非肌层浸润性膀胱癌患者面临癌症进展和死亡的巨大风险。

证据（根治性膀胱切除术）：

1. 一项针对 307 年代参加膀胱内 BCG 研究的 1980 名患者的分析报告称，在 85 名 T1 复发患者中，有 60 名至少进展为 II 期疾病。T1 复发五年后，71% 的患者病情进展，48% 的患者死于癌症。[44]

2. 相比之下，在589年至1992年间接受BCG治疗的2004名患者中，65例T120复发患者中有1例接受了立即膀胱切除术。在所有T1复发患者中，28%进展为更晚期疾病，31%死于癌症。虽然这些数据证实，膀胱内卡介苗后复发性癌症的患者面临死于疾病的巨大风险，但它们并没有提供强有力的证据表明立即膀胱切除术可以降低死亡或进展的风险。[44]

目前的临床试验

使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。

三、II期和III期膀胱癌的治疗

II期和III期膀胱癌的标准治疗方案

II期膀胱癌和III期膀胱癌的标准治疗方案包括：

1. 根治性膀胱切除术。

2. 新辅助联合化疗，然后进行根治性膀胱切除术。

3. 根治性膀胱切除术，然后进行辅助化疗或免疫治疗。

4. 外照射放疗 （EBRT） 联合或不联合化疗。

5. 节段性膀胱切除术（在特定患者中）。

6. 经尿道切除术 （TUR） 伴电灼（在特定患者中）。

肌肉浸润性膀胱癌最常见的治疗方法是根治性膀胱切除术和放射治疗。随机对照试验没有强有力的证据来确定手术或放疗是否更有效。有强有力的证据表明，这两种疗法与化疗联合使用时都会更有效。支持其有效性的最高证据的治疗方法是根治性膀胱切除术，先进行基于顺铂的多药化疗和放疗联合化疗。

根治性膀胱切除术

根治性膀胱切除术是 II 期和 III 期膀胱癌的标准治疗选择，如果在之前进行基于顺铂的多药化疗，其延长生存期的有效性就会提高。[1-4]根治性膀胱切除术伴有盆腔淋巴结清扫术，包括切除男性膀胱、膀胱周围组织、前列腺和精囊，女性切除子宫、输卵管、卵巢、阴道前壁和尿道。[5 -8] 根治性膀胱切除术后结局的研究表明，切除更多而不是更少淋巴结的患者的生存率更高;这是否代表切除额外淋巴结或分期迁移的治疗益处尚不清楚。[9] 没有随机对照试验评估在这种情况下淋巴结清扫术的治疗益处。

根治性膀胱切除术是一项重大手术，在卓越中心进行的围手术期死亡率为 2%-3%。[6-8]术后并发症包括肠梗阻。大多数男性在根治性膀胱切除术后出现勃起功能障碍;手术后的性功能障碍在女性中也很常见。[10-12]

一项针对 27 名接受根治性膀胱切除术的女性的研究报告，45% 的患者性高潮能力下降，41 名女性的润滑能力下降，37% 的女性下降，22% 的女性下降。只有不到一半的人能够成功进行阴道，大多数人报告说手术后对性生活的满意度下降。[12] 研究表明，一些男性可以进行保留性功能的根治性膀胱切除术。此外，新形式的尿路改道可以消除对外部尿路矫治器的需求。[13-16]

在单一机构的回顾性分析中，发现总体健康状况良好的老年患者（≥70 岁）在根治性膀胱切除术后的临床和功能结果与年轻患者相似。[17]

然而，根治性膀胱切除术后，肌肉浸润性疾病患者仍然存在大约 30%-40% 的复发风险，即使在卓越中心也是如此。[6-8]据报道，五年总生存率 （OS） 为 50% 至 60%，但这些比率因癌症分期而异。[4] 在一项前瞻性随机试验中，与单独根治性膀胱切除术相比，在根治性膀胱切除术中增加术前放疗并没有带来任何生存优势。[18]

新辅助联合化疗后进行根治性膀胱切除术

由于膀胱癌通常伴有远处转移而复发，因此在膀胱切除术之前或之后进行全身化疗已被评估为改善结局的一种手段。膀胱切除术前进行化疗（即新辅助化疗）可能优于术后治疗，因为化疗后肿瘤分期降低可能会增强可切除性;隐匿性转移性疾病可尽早治疗;化疗的耐受性可能更好。目前，支持术前化疗的证据比支持术后化疗的证据要强得多。

证据（新辅助联合化疗后根治性膀胱切除术）：

1. 由医学研究委员会和欧洲癌症研究与治疗组织进行的一项术前化疗对照试验随机分配了 976 名局部晚期（T3 或 T4a）或高级别肌浸润性 （T2） 膀胱癌患者，在接受三个周期的新辅助顺铂、长春花碱和甲氨蝶呤之前立即接受确定性治疗或确定性治疗。[19，20]在这项研究中，确定性治疗包括根治性膀胱切除术（n = 428），放射治疗（n = 403）或术前放射治疗后根治性膀胱切除术（n = 66）。

2. 在仍然存活的患者的中位随访时间为8.0年时，随机分配接受新辅助化疗的组OS显著更高（风险比[HR]，0.84;95%置信区间[CI]，0.72-0.99;P = .037）。与单独使用确定性治疗相比，新辅助化疗的生存获益使 6 年（3% vs 56%）、50 年（5% vs 49%）和 43 年（10% vs 36%）存活的可能性绝对增加 30%。[注二][证据等级A20]

3. 西南肿瘤学组进行的一项随机研究比较了 317 例 T2 期至 T4a 期膀胱癌患者在膀胱切除术前与单独膀胱切除术之间给予新辅助顺铂、甲氨蝶呤、长春碱和多柔比星的三个周期。[21]

4. 研究表明，接受新辅助化疗组的5年生存率为57%，单独接受膀胱切除术治疗组的43年生存率为06%，这是边缘统计学意义的差异（分层对数秩检验的双侧P值= .<>）。

   没有死亡与新辅助化疗相关，接受立即手术的患者和接受术前化疗的患者术后并发症的发生率或严重程度没有差异。82%的术前化疗患者和81%的单独膀胱切除术患者按计划进行膀胱切除术。这项研究提供的证据表明，术前化疗不会阻止患者接受膀胱切除术，也不会增加围手术期并发症的风险。

   接受新辅助化疗的患者中有85%在手术时有病理完全缓解，5%达到病理完全缓解的患者在<>岁时存活。

5. 一项针对 2 项新辅助化疗随机试验的荟萃分析（包括 688，13 例患者的更新数据）显示，基于顺铂的联合化疗与死亡风险显著降低 5% 相关，并使 45 年生存率从 50% 提高到 016%（P = .2）。在meta分析中，新辅助单药顺铂与任何生存获益无关。[<>]

6. 随后的荟萃分析评估了几乎相同的数据（11项随机对照试验共招募了2，605名患者），并得出了相似的结论。当分析仅限于使用基于顺铂的多药化疗的6项试验时，与单独膀胱切除术相比，新辅助化疗在5年OS率方面有5.56%的绝对获益（5.50%对006%;P = .4）。[<>]

纳入这些研究的大多数患者接受顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱联合或不联合多柔比星。目前尚不清楚顺铂加吉西他滨的双联方案在术前给药时是否有任何益处，也没有任何证据表明基于卡铂的化疗方案有益。

基于这些发现，术前基于顺铂的联合化疗，然后根治性膀胱切除术是适合化疗且优先考虑最大化生存率的肌层浸润性膀胱癌患者的标准治疗选择。

根治性膀胱切除术，然后进行辅助化疗或免疫治疗

辅助化疗

许多试验已经研究了根治性膀胱切除术后给予化疗是否可以改善无进展生存期（PFS）和OS。尽管一些试验显示术后顺铂化疗对PFS有益，但这些试验往往规模较小且把握度不足，并且没有试验证明对OS有说服力的益处。

证据（辅助化疗）：

1. 一项系统评价和荟萃分析评估了 945 项随机对照试验，纳入了 22 名患者。使用了各种不同的基于顺铂的化疗方案。[注二][证据等级A2]

2. 该分析报告了接受辅助化疗的患者显著的OS获益（HR，0.77;95%CI，0.49-0.99）。

   无病生存期（DFS）获益相似（HR，0.66;95%CI，0.45-0.91）。

辅助免疫治疗

证据（辅助免疫治疗）：

1. 一项随机对照试验在 709 例接受根治性膀胱切除术的病理性 T3、T4 或淋巴结阳性肌肉浸润性尿路上皮癌患者中比较了纳武利尤单抗与安慰剂。值得注意的是，该试验中的患者要么接受了术前基于顺铂的化疗，要么拒绝术后基于顺铂的化疗，要么被认为不适合基于顺铂的化疗。[注二三][证据级别B23]

2. 当中位随访20个月时，OS没有差异。

   据报道，PD-L1表达高的患者DFS（主要终点）存在显著差异。纳武利尤单抗组的中位DFS为20.8个月（95%CI，16.5-27.6），安慰剂组为10.8个月（95%CI，8.3-13.9）。接受纳武利尤单抗治疗的患者的6个月DFS率为74.9%，接受安慰剂的患者为60.3%（HR，0.70;98%CI，0.55-0.90）。然而，对于PD-L1表达低（<1%）的患者没有显著益处。

   纳武利尤单抗组3.42%的患者和安慰剂组7.36%的患者出现8级或更高的不良事件。纳武利尤单抗组有17.9%的患者和安慰剂组7.2%的患者出现高级别治疗相关不良事件。最常见的不良事件是瘙痒、疲劳和腹泻，而最常见的高级别不良事件是脂肪酶或淀粉酶升高、腹泻、结肠炎和肺炎。纳武利尤单抗组的两名患者死于肺炎，一名患者死于肠穿孔。

   操作系统（辅助端点）的数据不成熟。

EBRT 联合或不联合化疗

确定性放疗是一种标准选择，可使 5 年生存率达到约 30%-40%。[24] 当同时进行放射治疗和化疗时，效果更好。然而，虽然在放疗中加用化疗已被证明可以降低局部复发率，但尚未证明它可以增加生存率、降低死亡率或改善生活质量。

大多数使用联合化疗和放疗的膀胱保留方案都遵循相对复杂的算法。在膀胱肿瘤的初始期TUR之后，患者接受重复的TUR，以最大限度地切除肿瘤。然后对患者进行同步放化疗，剂量约为 40 Gy，然后重复膀胱镜检查和活检以评估残留癌症。如果通过组织病理学检测到残留癌症，则判断放化疗失败，建议患者接受根治性膀胱切除术。如果 40 Gy 处的活检是良性的，则放化疗完成至约 65 Gy 的剂量。

通过确定性放疗，孤立病变且无原位癌或肾积水的患者效果最佳

放疗后，大约 50% 的患者在治疗期间出现排尿困难和尿频，治疗后数周消退，15% 的患者报告肠道急性毒性作用。

尚未进行直接比较保留膀胱放化疗方法与根治性膀胱切除术的随机试验;因此，这两种治疗方法的相对有效性是未知的。

证据（EBRT 联合或不联合化疗）：

TUR 后进行放化疗

1. 一项多中心 III 期试验将 360 名肌肉浸润性膀胱癌患者随机分配到使用氟尿嘧啶和丝裂霉素进行同步化疗的放疗组。[24]

2. 放化疗组的两年局部区域DFS更高（67% vs 54%;人力资源，0.68;95% 置信区间，0.48–0.96;P = .03）。放化疗组的5年OS率为48%，放疗组为35%，但差异无统计学意义（P=.16）。

3. 同样，使用其他化疗方案（例如单独使用顺铂或联合氟尿嘧啶）的同步放化疗报告了 5%-50% 的患者 60 年 OS 率为 40%-45%，25%-<>% 的患者膀胱完整生存率，这一数字高于单独放疗研究中通常报告的数值。[<>]

TUR 后进行放化疗

1. 在一些非随机研究中，接受膀胱保留治疗（即，尽可能多的肿瘤初始 TUR，然后同时进行放化疗）的患者中有 50% 或更多在 5 岁时存活，其中 75% 的幸存者膀胱完整。[26-28]

放射治疗和化疗

1. 一项随机对照试验将 99 名膀胱 T2 至 T4b 尿路上皮癌患者随机分配到放射治疗组，联合或不联合三个 14 天周期的顺铂 （100 mg/m）2在第 1 天）。患者及其医生选择放射治疗是确定性的还是作为膀胱切除术前治疗进行的。盆腔复发率降低（多变量回归模型HR，0.50;90%CI，0.29-0.86;P = .036），但远处转移或OS的发生没有差异。接受确定性放疗和膀胱切除术前放疗的患者盆腔复发的减少相似。[29]

新辅助化疗后放化疗

1. 在一项 III 期研究 （RTOG-8903） 中，放射治疗肿瘤学小组评估了在同时使用顺铂和放疗之前添加两个周期的新辅助甲氨蝶呤、顺铂和长春碱的潜在益处。与单独放化疗相比，新辅助化疗与血液学毒性作用增加有关，并且在反应率、无远处转移或OS方面没有改善。[30]

节段性膀胱切除术（特定患者）

节段性膀胱切除术仅适用于非常选定的患者。[1] 没有比较节段性膀胱切除术与根治性膀胱切除术的随机对照试验。只有尿道腺癌患者才常规接受节段性膀胱切除术治疗。这些肿瘤通常是发生在膀胱圆顶的粘液性腺癌，通过膀胱圆顶和脐部残余物（包括脐带）的整体切除术进行治疗。[31-34]

TUR 伴电灼（在特定患者中）

在一些患者中，II期膀胱癌可以通过TR控制，但更积极的治疗形式通常由复发性肿瘤或肿瘤的大尺寸，多病灶或未分化分级决定。

目前的临床试验

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四、

IV期膀胱癌的标准治疗方案

T4b、N0、M0 病患者的标准治疗选择

T4b、N0、M0 病患者的治疗选择包括：

1. 单独化疗。

2. 根治性膀胱切除术。

3. 根治性膀胱切除术，然后进行化疗。

4. 单独根治性膀胱切除术。

5. 外照射放疗 （EBRT） 联合或不联合化疗。

6. 尿改道或膀胱切除术以缓解症状。

单独化疗

基于顺铂的联合化疗方案是 IV 期膀胱癌的标准治疗方案。[2-6]在随机对照试验中，唯一被证明可以延长生存期的化疗方案是甲氨蝶呤、长春花碱、多柔比星和顺铂 （MVAC）;高剂量MVAC;以及顺铂、甲氨蝶呤和长春花碱 （CMV）。在一项随机对照试验中，将吉西他滨加顺铂（GC）与MVAC进行了比较，报告了缓解率或生存率的差异。值得注意的是，体能状态良好且仅有淋巴结疾病的患者在MVAC或GC下实现持久完全缓解的比率较低但显著。例如，在比较MVAC与GC的大型随机对照试验中，仅淋巴结疾病患者的5年总生存率（OS）为20.9%。[7]

一项随机对照试验从未证明单药顺铂和不包括顺铂的多药方案可提高生存率。对于不适合使用基于顺铂的多药化疗方案的患者，尚无可延长生存期的方案;然而，许多方案已显示出放射学上可测量的反应。

这些药物包括卡铂加紫杉醇、[8]卡铂加吉西他滨、[9-11]紫杉醇加吉西他滨、[12-14]单药吉西他滨[15，16]和单药紫杉醇。[17-19]卡铂、甲氨蝶呤和长春花碱的方案;卡铂、表柔比星、甲氨蝶呤和长春花碱;紫杉醇、吉西他滨和卡铂已被研究，但未被广泛使用。[20-23]

证据（单独化疗）：

1. 一项随机对照试验在 220 名患者中比较了 MVAC 与多西他赛加顺铂，结果显示 MVAC 与更长的 OS 相关（中位生存期分别为 14.2 个月和 9.3 个月;P = .026）。[24]

2. 一项将 MVAC 与顺铂、环磷酰胺和多柔比星进行比较的随机试验显示，缓解率和中位生存率有所改善（48 周 vs 36 周;P = .003）与MVAC方案。[25]

3. 一项比较MVAC与单药顺铂治疗晚期膀胱癌的随机试验结果也显示，MVAC在缓解率和中位生存期方面均有显著优势（分别为12.5个月 vs 8.2个月;P = .002）。[26]

4. 一项多中心随机对照试验在 214 名患者中比较了 CMV 与甲氨蝶呤加长春花碱（不含顺铂）。死亡的相对风险为0.68（95%置信区间[CI]，0.51–0.90;P = .0065）赞成CMV。CMV组的中位生存期为7个月，甲氨蝶呤加长春花碱组的中位生存期为4.5个月。[27]

5. 欧洲癌症研究和治疗组织 （EORTC） 进行了另一项随机试验，研究了 263 名晚期膀胱癌患者，并评估了每 2 周使用粒细胞集落刺激因子 （G-CSF） 的高剂量强度 MVAC 方案与每 4 周给药一次的经典 MVAC 方案的疗效。[28]

6. 尽管在中位随访3.2年时OS无显著差异（风险比[HR]，0.80;95%CI，0.60-1.06;P = .122），中位随访7.3年的更新报告显示，高剂量强度MVAC方案与OS改善相关（HR，0.76;95%CI，0.58-0.99;P = .042），5 年生存率为 22%，而接受经典 MVAC 方案治疗的患者为 14%。

   高剂量强度MVAC方案也与更高的缓解率相关（72% vs 58%;P = .016），改善了中位无进展生存期（PFS）（9.5个月 vs 8.1个月;P = .017），中性粒细胞减少性发热减少（10% vs 26%;P < .001），尽管只有 19% 接受经典 MVAC 方案治疗的患者接受了 G-CSF。[注二八][证据等级A28]基线预后因素的不平衡（即，在随机分配到高剂量MVAC方案的1例患者中发现内脏转移，在37例被分配到经典MVAC方案的患者中发现内脏转移）可能是这些结果的部分原因。

7. 吉西他滨加顺铂。

8. 在一项多中心、随机、III 期试验中，在 405 名晚期或转移性膀胱癌患者中比较了 GC 与 MVAC 方案，GC 产生了反应率、进展时间和 OS（HR，1.04;95% CI，0.82-1.32;P = .75）与MVAC相似，但GC具有更好的安全性，并且比MVAC耐受性更好。

   虽然这项研究并非旨在显示两种方案的等效性，但GC的相似疗效和降低的毒性作用使其成为可能无法耐受MVAC方案的患者的合理选择。[注二九][证据等级A29]

根治性膀胱切除术

IV 期疾病患者累及盆腔器官直接延伸或转移至区域淋巴结，可行根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术。[30-32] 膀胱切除术期间淋巴结清扫的程度存在争议[30]，因为没有前瞻性试验的数据表明淋巴结清扫术的结局有所改善。由于T4b肿瘤通常不能完全切除，并且淋巴结转移通常预示着远处微转移，因此局部晚期膀胱癌患者通常在手术前接受化疗，目的是促进切除和消除微转移性疾病。尽管有数据支持术前化疗治疗临床II期和III期疾病，但IV期疾病患者被排除在大多数研究其作用或术前化疗的临床试验之外。

外照射放疗 （EBRT） 联合或不联合化疗

确定性放疗联合或不联合化疗，主要在局部晚期 （T2–T4） 疾病患者中进行评估，似乎对局部淋巴结转移患者的治愈潜力很小。[33，34]有淋巴结转移证据的患者通常被排除在放疗的 III 期试验之外。[35，36]

尿改道或膀胱切除术以缓解缓解

对于化疗的候选者，不仅为了缓解泌尿系统症状，而且为了保留肾功能，可能需要尿改道。

任何 T、任何 N、M1 疾病患者的标准治疗选择

任何 T、任何 N、M1 疾病的患者的标准治疗选择包括：

1. 单独化疗或作为局部治疗的辅助治疗。

2. 免疫疗法。

3. 用于姑息治疗的 EBRT。

4. 尿改道或膀胱切除术以缓解症状。

单独化疗或作为局部治疗的辅助治疗

基于顺铂的联合化疗方案是能够耐受 IV 期膀胱癌的患者一线治疗的标准治疗。[2-6]在随机对照试验中，唯一被证明可以延长生存期的化疗方案是MVAC、剂量密集MVAC和CMV。在一项随机对照试验中，将GC与MVAC进行了比较，两种方案均未与缓解率或生存率的统计学显着差异相关。这两种方案通常被认为是等效的，但从未在非劣效性试验中进行比较。值得注意的是，体能状态良好且仅有淋巴结疾病的患者在MVAC或GC下实现持久完全缓解的比率较低但显著。例如，在比较MVAC与GC的大型随机对照试验中，仅淋巴结疾病患者的5年OS为20.9%。[7] 在一项随机对照试验中比较了剂量密集 MVAC 和标准剂量 MVAC，剂量密集 MVAC 与更长的生存期有关。

一项随机对照试验从未证明单药顺铂和不包括顺铂的多药方案可提高生存率。对于不适合使用基于顺铂的多药化疗方案的患者，尚无可延长生存期的方案;然而，许多方案已显示出放射学上可测量的反应。

这些药物包括卡铂加紫杉醇、[8]卡铂加吉西他滨、[9-11]紫杉醇加吉西他滨、[12-14]单药吉西他滨[15，16]和单药紫杉醇。[17-19]卡铂、甲氨蝶呤和长春碱的方案;卡铂、表柔比星、甲氨蝶呤和长春花碱;紫杉醇、吉西他滨和卡铂已被研究，但未被广泛使用。[20-23]

正在进行的研究正在评估新的化疗组合。

证据（化疗）：

1. 一项将 MVAC 与顺铂、环磷酰胺和多柔比星进行比较的前瞻性随机试验显示，缓解率提高，中位生存期延长（48 周 vs 36 周;P = .003）与MVAC方案。[25]

2. 一项比较MVAC与单药顺铂治疗晚期膀胱癌的随机试验结果也显示，MVAC在缓解率和中位生存期方面均有显著优势（分别为12.5个月 vs 8.2个月;P = .002）。[26]

3. 一项多中心、随机、对照试验在 214 名患者中比较了 CMV 与甲氨蝶呤加长春花碱而不使用顺铂。死亡的相对风险为0.68（95%CI，0.51-0.90;P = .0065）赞成CMV。CMV组的中位生存期为7个月，而甲氨蝶呤加长春花碱组的中位生存期为4.5个月。[27]

4. EORTC 进行了另一项随机试验，研究了 263 名晚期膀胱癌患者，并评估了每 2 周给予一次高剂量强度 MVAC 方案与每 4 周给予一次的经典 MVAC 方案的疗效。[28]

5. 尽管在中位随访3.2年时OS无显著差异（HR，0.80;95%CI，0.60-1.06;P = .122），中位随访7.3年的更新报告显示，高剂量强度MVAC方案与OS改善相关（HR，0.76;95%CI，0.58-0.99;P = .042），5 年生存率为 22%，而接受经典 MVAC 方案治疗的患者为 14%。

   高剂量强度MVAC方案也与更高的缓解率相关（72% vs 58%;P = .016），中位PFS改善（9.5个月对8.1个月; P = .017），中性粒细胞减少性发热减少（10% vs 26%，P < .001），尽管只有 19% 接受经典 MVAC 方案治疗的患者接受过 G-CSF。[注二八][证据等级A28]基线预后因素的不平衡（即，在随机分配到高剂量MVAC方案的1例患者中发现内脏转移，在37例被分配到经典MVAC方案的患者中发现内脏转移）可能是这些结果的部分原因。

6. 吉西他滨加顺铂：

7. 在一项多中心随机III期试验中，在405例晚期或转移性膀胱癌患者中比较了GC与MVAC方案，GC产生了反应率，进展时间和OS（HR，1.04;95%CI，0.82-1.32;P = .75）与MVAC相似，但GC具有更好的安全性，并且比MVAC耐受性更好。

   虽然这项研究并非旨在显示两种方案的等效性，但GC的相似疗效和降低的毒性作用使其成为可能无法耐受MVAC方案的患者的合理选择。[注二九][证据等级A29]

8. 其他在转移性膀胱癌中显示出活性的化疗方案包括单药紫杉醇、单药吉西他滨、培美曲塞单药、卡铂联合吉西他滨或紫杉醇以及吉西他滨联合紫杉醇。没有III期试验证明二线化疗对生存率或生活质量有益处。[9，12，14，15，23，37-49]

正在进行的研究正在评估新的化疗组合。

免疫疗法

免疫疗法已成为IV期膀胱癌患者的替代治疗方法。临床试验显示，具有抗程序性死亡-1 （PD-1） 或抗程序性死亡配体 1 （PD-L1） 活性的免疫检查点抑制剂对既往接受过铂类化疗或不适合铂类化疗的患者具有尿路上皮癌活性。[50-54]目前有几种不同的代理获得批准;然而，帕博利珠单抗是生存率方面证据水平最高、数据最多的药物。

帕博利珠单抗

帕博利珠单抗是一种与PD-1结合的人源化单克隆抗体。在既往接受铂类化疗的患者中，与二线化疗相比，帕博利珠单抗已被证明可延长OS。因此，帕博利珠单抗已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于属于以下三类之一的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者：

1. 顺铂不合格，并且具有表达PD-L1的肿瘤（综合阳性评分[CPS]至少为10%）。

2. 顺铂和卡铂不合格。

3. 铂类化疗后疾病进展。

值得注意的是，在2018年，FDA发布了关于两项正在进行的一线治疗试验的初步数据的警报，这些试验将pembrolizumab或atezolizumab与顺铂或卡铂为基础的治疗进行了比较。数据显示，免疫疗法与PD-L1低表达患者的生存期较短有关。因此，对标签进行了修订，将这两种药剂的使用限制在上述三类。

证据（帕博利珠单抗）：

1. 在一项开放标签、国际、随机、对照的 III 期试验 （NCT02256436） 中，帕博利珠单抗（200 mg，静脉注射 [IV]，每 21 天一次）与二线化疗（研究者选择紫杉醇、多西他赛或长春氟宁）在铂类化疗后疾病进展的患者中，帕博利珠单抗组的中位 OS 更长（10.3 个月 vs 7.4 个月;人力资源，0.73;95% 置信区间，0.59–0.91）。[55]

2. 在PD-L1 CPS至少为10%的患者中，帕博利珠单抗组的中位OS为8.0个月，而化疗组为5.2个月（HR，0.57;95%CI，0.37-0.88）。

   帕博利珠单抗组12个月时的PFS率为16.8%（95%CI，12.3%-22.0%），化疗组为6.2%（95%CI，3.3%-10.2%）。

   帕博利珠单抗组的客观缓解率为21.1%，化疗组的客观缓解率为11.4%。在有反应的患者中，帕博利珠单抗的中位缓解持续时间超过18个月，而化疗的中位反应持续时间为4.3个月。

   与化疗相比，帕博利珠单抗的治疗相关不良事件发生率较低（60.9% vs 90.2%），高级别不良事件发生率较低（15.0% vs 49.4%）。帕博利珠单抗最常见的不良事件是瘙痒、疲劳、恶心、腹泻和食欲下降。[55][证据等级A1]

3. 在一项单臂 II 期试验 （NCT02335424） 中，帕博利珠单抗在 370 例初治、顺铂不符合资格的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，总缓解率为 29%。在PD-L1 CPS至少为10%的患者中，总缓解率为51%。[56]

4. 尚未达到中位缓解持续时间。6%的答复持续了至少<>个月。

   2%的患者有严重的治疗相关不良事件，1名患者死于治疗相关不良事件。最常见的高级别不良事件是疲劳（1%），碱性磷酸酶升高（1%），结肠炎（56%）和肌肉无力（3%）。[<>][证据等级C<>]

阿替利珠单抗

阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可与PD-L1结合并阻止其与其受体PD-1或B7-1结合。临床试验报道，atezolizumab对尿路上皮癌起作用，但它没有显示出延长OS或改善生活质量。唯一一项检测阿替利珠单抗的随机对照试验报告，与二线化疗相比，OS无显著差异。

阿替利珠单抗已被FDA批准用于属于以下三类之一的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者：

1. 顺铂不合格，并且具有表达PD-L1的肿瘤（至少5%的肿瘤浸润免疫细胞覆盖的肿瘤区域，这些免疫细胞染色PD-L1）。

2. 顺铂和卡铂不合格。

3. 铂类化疗后疾病进展。

值得注意的是，在2018年，FDA发布了关于两项正在进行的一线治疗试验的初步数据的警报，这些试验将pembrolizumab或atezolizumab与顺铂或卡铂为基础的治疗进行了比较。数据显示，免疫疗法与PD-L1低表达患者的生存期较短有关。因此，对标签进行了修订，将这两种药剂的使用限制在上述三类。

证据（阿替利珠单抗）：

1. IMvigor211试验（NCT02302807）是一项随机对照试验，在931例既往接受含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，比较了阿替利珠单抗与二线化疗（多西他赛、紫杉醇或长春氟宁）。[57]试验设计规定，OS将主要在至少有5%的细胞染色为PD-L1的肿瘤患者中进行评估。

2. 在至少11%的肿瘤细胞染色PD-L1的患者中，atezolizumab的中位OS为10.6个月，而化疗的中位OS为5.1个月（P = .41）。[注57][证据等级A1]

   反应率也相似：阿替利珠单抗组为23%，化疗组为22%。

   接受阿替利珠单抗治疗的患者高度毒性发生率较低（20% vs 43%），不良事件导致的治疗中断率较低（7% vs 18%）。

3. 在一项多中心，单臂试验（NCT0108652）的atezolizumab（1，200mg IV，每21天一次）中，在315名顺铂不合格患者或先前接受铂类化疗且患有无法手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者中，报告了以下结果：[53][证据级别C2]

4. 总缓解率为15%。

   中位随访时间为11.7个月，38名应答者中有45名（84%）持续有应答。

   PD-L27表达至少为1%的患者缓解率为5%，PD-L10表达量为1%-1%的患者为5%，PD-L8表达量小于1%的患者缓解率为1%。

   3%的患者报告了4至16级不良事件，5%的患者报告了高级别免疫相关不良事件。

5. 同样，一项针对 02108652 例既往未经治疗的顺铂不合格局部晚期转移性尿路上皮癌患者接受阿替利珠单抗治疗的研究 （NCT123） 报告称，在中位随访 17.2 个月时，客观缓解率为 23%，9% 的患者完全缓解。[注54][证据级别C2]

6. 在27份答复中，有19份在数据分析时正在进行中。中位OS为15.9个月。

   16%的患者报告了高级别不良事件，8%的患者因不良事件而停止治疗，并且有<>例与治疗相关的死亡。

纳武利尤单抗

纳武利尤单抗是一种全人源免疫球蛋白 G4 PD-1 免疫检查点抑制剂抗体，可阻断 PD-L1 和 PD-L2 与 PD-1 之间的相互作用。没有已发表的对照试验，因此没有关于纳武利尤单抗是否导致更长的生存期或改善生活质量的数据。

证据（纳武利尤单抗）：

1. 在一项多中心试验 （NCT01928394） 中，纳入了 86 例在铂类化疗后疾病进展的转移性尿路上皮癌患者，患者接受了纳武利尤单抗治疗（每 3 周静脉注射 2 mg/kg）。[注52][证据级别B4]

2. 至少随访9个月，中位随访15个月，24%有客观反应，22%有3级或4级不良事件。

   最常见的不良事件是脂肪酶或淀粉酶升高、疲劳、皮疹、呼吸困难、淋巴细胞减少和中性粒细胞减少。

3. 另一项多中心研究 （NCT02387996） 纳入了 270 例在铂类化疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，报告客观缓解率为 20%。[注51][证据级别B4]

4. 当通过PD-L1表达进行评估时，PD-L28表达为1%或更高的患者的客观缓解率为5%;PD-L24 表达为 1% 或更高的患者中为 1%;PD-L16表达低于1%的患者为1%。

   3%的患者报告了4至18级不良事件。

   有3例与治疗有关的死亡。

阿维尤单抗

Avelumab是一种单克隆抗PD-L1抗体，已显示出对尿路上皮癌的活性。一项随机对照试验报告，对于化疗期间癌症未进展的患者，在铂类化疗后给予维持阿维尤单抗可获益。

证据（阿维鲁单抗）：

1. 一项 III 期研究 （NCT02603432） 评估了在吉西他滨联合顺铂或卡铂一线化疗期间未进展的转移性尿路上皮癌患者的维持阿维尤单抗（10 mg/kg 静脉注射，每 14 天一次）。经过四到六个周期的化疗后，700名患者被随机分配接受最佳支持性治疗（对照组）或最佳支持性治疗加维持性avelumab（avelumab组）。[58][证据等级A1]

2. avelumab组的1年OS率为71.3%，而对照组为58.4%（HR，0.69;95%CI，0.56-0.86）。

   OS益处仅限于肿瘤为PD-L1阳性的患者。两组PD-L1阴性肿瘤患者的OS无显著差异。

   PD-L1阳性肿瘤患者的1年OS率在avelumab组中为79.1%，在对照组中为60.4%（HR，0.56;95%CI，0.40-0.79）。

   在整个研究人群中，avelumab组患者的中位PFS为3.7个月，对照组患者的中位PFS为2.0个月（HR，0.62;95%CI，0.52-0.75）。在PD-L1阳性肿瘤患者中，使用avelumab组的中位PFS为5.7个月，单独使用最佳支持性治疗组为2.1个月（HR，0.56;95%CI，0.43-0.73）。

   阿维尤单抗组3.47%的患者和对照组4.25%的患者报告了2级或更高的不良事件。阿维尤单抗的大多数不良事件与免疫相关，接受阿维尤单抗治疗的患者中有9%接受了大剂量糖皮质激素治疗这些事件。

   一项针对01772004例铂类化疗后进展的转移性尿路上皮癌患者的avelumab（10mg / kg静脉注射每14天）的研究（NCT249）报告了以下结果：[59，60][证据级别C3]

3. 在至少随访161个月的6例患者中，总缓解率为17%，23名应答者中有28例持续缓解，中位随访时间为7.3个月。百分之六的患者有完全反应。

   在至少 25% 的肿瘤细胞染色为 PD-L0 的患者中，总缓解率为 5.1%，对于 PD-L14 阳性率低于 7% 的患者，总缓解率为 5.1%。

   中位PFS为6.3周;23%的患者在24周时无进展。

   66.7%的患者报告了治疗相关不良事件，包括8.4%的高级别不良事件患者。有2例与治疗相关的肺炎死亡。4.<>%的患者报告了高级别免疫相关不良事件。

度伐利尤单抗

Durvalumab是一种抗PD-L1单克隆抗体，已显示出对尿路上皮癌的活性。没有已发表的对照试验，也没有数据表明使用该药物的生存期更长或生活质量得到改善。

证据（度伐利尤单抗）：

1. 在一项研究（NCT10）中评估了度伐利尤单抗（每14天静脉注射01693562mg / kg）的疗效，该研究对191名局部晚期或转移性尿路上皮癌患者进行了评估，这些患者的疾病在化疗期间已进展，或者不符合或不愿意接受化疗。[61][证据等级C3]

2. 中位随访时间为5.78个月，总缓解率为17.8%。

   PD-L27高表达患者的缓解率为6.1%，而PD-L5表达低或无PD-L1表达的患者为1.<>%。

   6.8%的患者报告了高级别不良事件，其中2.1%的患者存在高级别免疫介导的不良事件。

用于姑息治疗的 EBRT

确定性放疗联合或不联合化疗，主要在局部晚期 （T2–T4） 疾病患者中进行评估，似乎对局部淋巴结转移患者的治愈潜力很小。

尿改道或膀胱切除术以缓解缓解

尿改道可能是指征的，不仅用于缓解泌尿系统症状，还用于保留化疗候选者的肾功能。

临床评估中对任何 T、任何 N、M1 疾病患者的治疗选择

IV 期疾病患者的预后较差，应考虑进入临床试验是合适的。

其他化疗方案似乎在转移性疾病的治疗中是有效的。在转移性膀胱癌中显示出活性的化疗药物包括紫杉醇、多西他赛、异环磷酰胺、硝酸镓和培美曲塞。[62，63][证据等级C3]

目前的临床试验

使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。

五、IV期膀胱癌的治疗

只有一小部分IV期膀胱癌患者可以治愈，对于许多患者来说，重点是缓解症状。治愈的可能性仅限于通过直接延伸或转移至区域淋巴结累及盆腔器官的 IV 期疾病患者。[1]