肿瘤“免疫编辑”逃避免疫监视

肿瘤的免疫疗法

癌症、传染病和心血管疾病是工业化国家的三大致死性疾病。随着传染病的治疗、心血管疾病的预防以及平均预期寿命的增加，癌症很可能成为这些国家最主要的致命疾病。由于癌症是突变细胞生长失控所造成的，因此治疗癌症最主要的就是控制癌症细胞的转移，即阻止癌症细胞从一个部位扩散到其他不相连的部位，治疗癌症需要清除或消灭所有的恶变细胞，同时减少对患者的伤害。基于这一方向，癌症治疗的一个研究新进展是通过诱导免疫应答将肿瘤细胞和正常细胞区分开，就像针对病毒或细菌的疫苗一样，产生的免疫应答只针对特定的肿瘤细胞，从而达到保护机体的目的。一个多世纪以来，人们始终致力于探究针对癌症的免疫疗法，直到最近十年，癌症的免疫疗法才真正有了希望。一个重要进展就是将外科手术和化疗等方法与免疫疗法联合使用，可以有效降低肿瘤负荷。

免疫监视假说    

1908年，PaulEhrlich因在免疫学研究中取得的成果获得诺贝尔奖，他是第一个提出利用免疫系统治疗肿瘤的人，并且提出抗体分子可以用于向肿瘤细胞传递毒素（图1）。

图1  Paul Ehrlich

20世纪50年代，1960年诺贝尔奖得主Frank MacFarlane Burnet和Lewis Tomas两位科学家根据免疫系统能够检测并杀伤肿瘤细胞提出了“免疫监视”学说（图2）。

图2  Frank MacFarlane Burnet，LewisTomas

后来，随着对免疫和肿瘤之间复杂关系的认识逐渐清晰，“免疫监视”学说已经延伸到肿瘤发生发展的三个阶段。如图3，首先是“清除阶段”，免疫系统识别并破坏潜在的肿瘤细胞。如果清除没有完全成功，接下来会经历一个“平衡阶段”，其间肿瘤细胞通过变化或突变来逃避免疫系统的“追杀”。在平衡阶段，肿瘤通过“免疫编辑”来不断塑造存活的肿瘤细胞的特性。在最后的“逸逸阶段”，肿瘤细胞已获得逃逸免疫监视的能力及不可控的增殖能力。

图3  癌细胞逃脱免疫系统监控三阶段

特定基因缺失或抗体去除固有和适应性免疫特定成分的基因缺陷小鼠说明免疫监视影响到某些类型肿瘤细胞的发育。例如，穿孔素基因表达缺陷的小鼠，NK细胞和CD8杀伤T细胞不能正常发挥效应，患淋巴瘤的概率就会上升。缺乏RAG和STATI基因的小鼠，固有免疫和适应性免疫功能缺陷，更易患肠上皮肿瘤和乳腺肿瘤。上皮内γδT细胞是IFN-γ的主要来源，小鼠T细胞缺乏γδ受体会表现出对皮肤肿瘤的易感性，表明上皮内γδT细胞在监视和杀伤异常上皮细胞方面发挥重要作用。

根据“免疫编辑”假说，那些在平衡阶段经过变异而存活下来的肿瘤细胞，逃避了免疫系统的清除。免疫能力正常的个体，免疫应答的平衡期能够不断清除肿瘤细胞，延缓肿瘤细胞生长，而免疫系统受损的个体无法清除肿瘤细胞，平衡阶段很快会转为免疫逃逸阶段。器官移植受者患癌的临床案例证实了免疫平衡状态的存在。一项研究报道显示，两名接受同一供体肾脏移植的患者，在移植1~2年后都患上了黑色素瘤，该肾脏的供体曾在16年前罹患黑色素瘤并获成功治疗。黑色素瘤细胞容易扩散到其他器官，也可能已经扩散到了供体肾脏，但处于与免疫系统的平衡期。此案例表明黑色素瘤细胞没有完全被供体的免疫系统杀死，只是被简单地控制住了。为了抑制移植的排斥反应，器官移植的受体通常处于免疫抑制的状态，导致黑色素瘤细胞从平衡状态中得到释放，开始迅速分裂并扩散到身体的其他部位。

另外一种可导致肿瘤发生的免疫抑制状态是移植后淋巴细胞增殖性疾病（post-transplantationlymphoproliferative disorder,PTLD)。PTLD是器官和HSC移植后由于免疫功能受到严重抑制而发生的疾病，大多与EB病毒感染相关。供者器官组织来源的EB病毒驱动受者体内B细胞大量增殖，并在增殖过程中发生突变、恶化。在这种情况下，抗病毒免疫功能是肿瘤免疫监视的一种形式，因为它常能消除引起B细胞转化的EB病毒。

如图4所示，肿瘤可以通过各种方式避免引起免疫应答，也可以逃避免疫应答。自发性肿瘤缺乏突变产生的新的能引起T细胞免疫应答的肿瘤特异性抗原，甚至当肿瘤特异性抗原表达并被APC摄取和提呈时，如果不存在共刺激信号，APC倾向于耐受抗原特异性的初始T细胞。这种肿瘤在多长时间内会被视为“自己”尚不明确。但最近整个肿瘤基因组测序揭示肿瘤细胞可能需要产生多达10~15个独特的抗原肽的突变，才能被T细胞识别为“外来物质”。

此外，细胞类型转化通常与NKG2D的配体MHCI b蛋白（如MIC-A和MIC-B)表达相关，NK细胞通过MHCI b蛋白识别肿瘤。癌细胞有遗传不稳定性，免疫系统无法识别的克隆就会发生免疫逃逸。

由于T细胞的免疫选择，一些肿瘤如结肠癌和宫颈癌，其肿瘤细胞表面缺乏MHCI类分子。在实验研究中，当肿瘤失去所有的MHCI类分子时，尽管可能对NK细胞敏感但不会被CTL识别。肿瘤只丢失个别MHCI类分子或许能够避免被特异性CD8CTL识别（图5），并且仍然保持对NK细胞的抗性，因此获得了在机体内的选择优势。

肿瘤形成具有免疫抑制作用的微环境，借此逃避机体免疫系统的攻击。很多肿瘤会产生具有免疫抑制功能的细胞因子。TGF-β最初是从肿瘤培养上清液中鉴定出来的，它通过抑制炎症T细胞免疫应答来调控肿瘤的发生发展。TGF-β可诱导Treg细胞发育，在很多肿瘤中都能发现特异性识别肿瘤抗原的Treg。在小鼠模型中，去除Treg可增加小鼠对肿瘤的抵抗力，而将其移植到Treg缺失受体鼠中，癌细胞则会快速大量增殖。

肿瘤的微环境还包括一些髓系细胞群，统称为髓源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressor cell,MDSC),能够抑制肿瘤中T细胞活化。MDSC具有异质性，有单核细胞样和多形核细胞样，目前还无法完全界定其特征。不同组织来源的肿瘤，如黑色素瘤、卵果癌和B细胞淋巴瘤能够产生免疫抑制细胞因子IL-10,来降低DC活性和抑制T细胞活化。

一些肿瘤细胞表面蛋白能够直接抑制机体免疫应答。例如，一些肿瘤细胞表达B7家族成员程序性死亡配体1(PD-L1),它是活化T细胞抑制性受体PD-1的配体。此外，肿瘤能够产生活性蛋白酶来抑制局部免疫应答。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO)分解代谢必需氨基酸色氨酸，产生具有免疫抑制功能的代谢产物犬尿酸。在感染期，IDO能够维持免疫应答和耐受之间的平衡，但在平衡期，肿瘤中可诱导产生IDO。最后，肿瘤细胞可以产生诸如胶原蛋白之类的物质，形成物理屏障来阻隔与免疫细胞的相互作用。

图4  肿瘤通过多种方式逃避免疫识别

第一组：肿瘤具有较低的免疫原性，肿瘤缺乏可以被T细胞识别的免疫原，也可能缺失一个或多个MHC分子，或者表达抑制性分子如PD-L1来控制T细胞功能。

第二组：肿瘤特异性抗原在没有共刺激分子的情况下被DC交叉提呈，从而诱导T细胞产生耐受。

第三组：肿瘤最初表达可以激活免疫反应的抗原，但是很快被清除。肿瘤的遗传不稳定性使抗原发生变异，这是平衡阶段的一部分，在此期间，缺乏免疫原性的肿瘤细胞大量扩增。

第四组：肿瘤产生一分子，如TGF-β、IL-10、IDO或PD-LI，这些分子能够直接抑制免疫反应或者招募Treg分泌免疫抑制性细胞因子。

第五组：肿瘤细胞分泌一些分子如胶原蛋白，这些分子在肿瘤周围形成物理屏障，从而抑制淋巴细胞进入肿瘤。

图5  通过不表达MHC I类分子逃避免疫监视的肿瘤细胞，更容易被NK细胞杀死

移植瘤的消退主要是由于CTL的作用，CTL能够识别结合于细胞表面MHCI类分子的新多肽（左图）。NK细胞有抑制性受体，可以与MHCI类分子结合，因此，尽管肿瘤变异体表达低水平的MHCI类分子对CD8CTL不敏感，但对NK细胞变得敏感（中图）。裸鼠没有T细胞，但是它们体内有高于正常水平的NK细胞，NK细胞敏感的肿瘤在裸鼠中不如在正常小鼠体内长得好。转染MHCI类基因可以恢复肿瘤细胞对NK细胞的抗性和对CD8T细胞的敏感性（右图）。

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来源：默赛尔生物研发部 默赛尔生物医学科技 2022-10-29

主编：默赛尔生物研发部