B7家族的泛癌种新星：B7-H4

近日，和铂医药以超6亿美元的价格与Cullinan Oncology达成HBM7008的授权及合作协议，一款B7H4/4-1BB双抗。

B7-H4相较于另一个B7家族成员B7-H3来说热度相对较低，但近几年已初露锋芒。

结构及信号通路

B7-H4，也称为B7-H4、B7S1或VTCN1，是B7家族最重要的成员之一。

B7-H4是2003年发现的B7家族成员，是一种Ⅰ型跨膜蛋白，由一个信号肽区、一个由IgV和IgC结构域组成胞外区、一个跨膜区和一个胞内区组成 。人B7-H4基因组DNA全长1.8kbp，位于1号染色体p11.1区。

人B7-H4 蛋白的结构[1]

人类B7-H4 mRNA在多种组织（肝脏、骨骼肌、肾脏、胰腺、前列腺、胃、脾、肺等）中广泛表达。与B7-H4 mRNA的组成性表达相反，B7-H4蛋白在大多数正常组织中都检测不到，包括肺、结肠、肝脏、骨骼肌、肾脏、胰腺、小肠、乳房和子宫。因此，B7-H4在外周组织中的翻译受到严格控制。

最近的研究发现，各种恶性肿瘤细胞和组织都过表达B7-H4。B7-H4在癌症发生和癌症免疫中发挥重要作用。

B7-H4通过FasL途径诱导细胞凋亡。另一方面，它抑制有丝分裂信号分子CDK和细胞周期蛋白使细胞周期停滞在G1/G0期。其作用机制主要是通过下调ERK1/2和PI3K起作用。

B7-H4的信号通路[2]

生理学功能

B7-H4通过调节T细胞功能介导多种免疫抑制机制。

B7-H4阻断效应T细胞的炎症功能，减少IFNγ等细胞因子的产生，并抑制其增殖。相反，B7-H4促进Treg功能，促进IL-10等免疫抑制因子分泌。B7-H4还调节T细胞的分化，抑制其分化为效应T细胞，并抑制分化为Tregs。

[1]

B7-H4可促进肿瘤免疫逃逸

大量研究表明，各种癌细胞都过度表达B7-H4蛋白。B7-H4由肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞表达，介导肿瘤的免疫逃逸。肿瘤细胞表达的B7-H4抑制抗肿瘤T细胞的活性，并促进这些T细胞的衰竭和功能障碍状态。

B7-H4在各种癌细胞中过表达[1]

其他

此外，B7-H4还具有其他生物学功能，如预防1型糖尿病(T1D)和胰岛细胞移植。

因此，B7-H4已被确定为治疗肿瘤、炎症、自身免疫性疾病和器官移植的新标记物或治疗靶点。

表达调控

肿瘤微环境因素推动B7-H4在肿瘤细胞和巨噬细胞中的表达

TGF-β1和缺氧条件下分别通过Smad和HIF1α信号途径驱动肿瘤细胞B7-H4的表达。此外，肿瘤细胞分泌IL-6和IL-10，通过Jak-STAT3途径驱动巨噬细胞B7-H4的表达，同时，也诱导NF-κB家族转录因子RelA驱动B7-H4在肿瘤浸润性巨噬细胞中的表达，抑制CD8 T细胞。

[1]

B7-H4表达于胰岛β细胞和抗原提呈细胞(APC)。

胰岛β细胞和APC中B7-H4的丢失与免疫介导的β细胞杀伤以及随后的自身免疫性糖尿病的发展有关。在胰岛细胞和胰岛APC中，B7-H4蛋白通过蛋白水解性裂解而丢失。金属蛋白水解酶(NRD1)裂解结合在膜上的B7-H4，以可溶性形式将其释放，功能减弱。

[1]

越来越多的文献表明，B7-H4通过与T细胞上假定的B7-H4受体结合来抑制T细胞的功能。

B7-H4的受体尚未确定。此前，B和T淋巴细胞衰减器(BTLA)被报道为B7H4的受体，但迄今没有证据表明BTLA直接与B7-H4结合。值得注意的是，其受体不同于CTLA-4, ICOS 和PD-1，也不同于B7-H3。

B7-H4靶向疗法

目前针对B7-H4的癌症疗法包括单抗、双抗、ADC及细胞疗法，且已在临床前小鼠模型中证明了有效性。

1.用抗B7-H4单抗阻断免疫细胞上B7-H4与其受体的相互作用消除免疫逃逸机制，此外，可靶向表达B7-H4的肿瘤细胞进行细胞毒性作用或免疫介导的杀伤作用。

2.抗B7-H4抗体可通过Fc依赖性杀伤介导ADCC作用。

3.抗B7-H4/CD3双抗将B7-H4与T细胞上的T细胞受体交联，使效应性T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。

4.抗B7-H4抗体与MMAE等毒素交联成ADC，杀死肿瘤细胞。

5.表达B7-H4的肿瘤细胞也可以作为细胞治疗的靶点，例如CAR-T细胞，其中T细胞被设计成靶向肿瘤细胞上的B7-H4，从而介导免疫杀伤。

目前针对B7-H4的在研疗法多为抗体和ADC药物，且均是针对肿瘤的治疗。

对于1型糖尿病等自身免疫性疾病，目前已有两种策略正在进行

a.B7-H4胞外区的B7-H4-Ig融合蛋白和免疫球蛋白Fc结构域可以系统地给药，通过与T细胞上的B7-H4-受体结合，从而诱导全身免疫抑制。B7-H4-Ig可抑制CD4+和CD8+T细胞的效应功能，促进免疫抑制Tregs的产生。

b.B7-H4基因在目标组织中过度表达。例如，B7-H4过表达载体被转导入胰岛细胞，在胰岛细胞上移植到宿主体内，在肾被膜细胞中过表达B7-H4进而抑制自身反应性T细胞，促进Tregs表达，从而延长同种异体胰岛移植物的存活。

参考：

doi: 10.1016/j.tips.2019.09.008

doi: 10.1007/s10753-013-9624-0

https://doi.org/10.1016/j.cellimm.2019.104008