纳米抗体综述

以下文章来源于Of Studies ，作者HJhydrangea

今天来浅浅学习下纳米抗体。

内容摘要

在癌症的治疗和诊断中，抗体发挥着巨大的作用，有些抗体已经成为某些肿瘤的一线治疗药物。纳米抗体是源自骆驼的独特抗体，只有重链，逐渐应用于嵌合抗原受体和靶向药物递送。纳米抗体吸引众多研究的优势在于：尺寸小（~15 kDa）、稳定性好、易于制造和修饰成多种形式、循环半衰期短、组织穿透性高，特异性和亲和力好等。

这篇综述回顾了纳米抗体在肿瘤生物学领域的应用。

在大多数哺乳动物中，Igs 由一条重链和一条轻链组成，每条链都包含一个可变区和一个恒定区。1989 年骆驼物种中发现了一种独特的 Igs，没有轻链。骆驼重链抗体camelid heavy-chain only antibodies (hcAbs) 的重链工程产生single-domain antibody单域抗体 (sdAb) 片段，也称为纳米抗体 (Nb) 或 VHHs。

在某些情况下，可以从人和小鼠（常规）Igs 的重链可变片段生成 sdAb。虽然这样的人类或小鼠 VH片段可以在没有轻链的情况下表达，并保持适当的溶解度和抗原结合特性 ，但情况并非总是如此。这就是发现和开发骆驼 hcAbs 的重要性。最近，sdAb 对 Igs 及其衍生物在研究和实际应用中的使用产生了重大影响。尽管纳米抗体的小，但仍保留了抗原特异性和结合亲和力的特征。纳米抗体的其他有利属性是VHH的溶解性和稳定性 ，以及易于在细菌中生产，从而能够大规模生产。它们的小尺寸 ( ~ 15 kDa) 赋予纳米抗体出色的组织渗透 和从循环中快速清除 (T 1/2< 30 分钟)。由于其独特的特性和相对易于生产，纳米抗体越来越多地用于各种应用，例如药物或放射性同位素的输送，以及肿瘤和其他组织类型的成像。

纳米抗体的半衰期可以延长，例如通过用聚乙二醇 (PEG)进行化学修饰，通过将纳米抗体融合到血清白蛋白纳米粒子或与血清白蛋白结合纳米抗体。文章关注纳米抗体在肿瘤免疫学中的最新应用，主要是在诊断、成像和治疗方面。概述了可用的纳米抗体和它们识别的（肿瘤）靶标，以及它们的应用。虽然在许多情况下使用纳米抗体代替传统抗体，可能是为了避免知识产权冲突，但将纳米抗体视为具有独特特性的免疫工具是有帮助且重要的的。

抗原呈递细胞(APC)、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和B细胞共同调节适应性免疫，CD4+ T细胞（辅助T细胞）在识别APC表面MHC-II分子上呈递的抗原时做出反应，活化的辅助T细胞及其产物通过激活B细胞、NK细胞和巨噬细胞来增强适应性免疫反应。B细胞通过MHC-II呈递抗原，MHC-II被辅助T细胞识别，然后辅助T细胞分泌信号将B细胞分化为分泌免疫球蛋白 (Ig) 的浆细胞。

纳米抗体应用于分子成像技术，如正电子发射断层扫描 (PET) 、单光子发射计算机断层扫描 (SPECT)、近红外荧光成像 (NIR) 和超声分子成像。

用于治疗的纳米抗体

基于纳米抗体的 CAR-T细胞疗法目前正在临床试验中进行，用于B细胞淋巴瘤患者的CD19/CD20双特异性靶向( NCT03881761 ) 和多发性骨髓瘤患者的BCMA靶向( NCT03664661-郑州大学）。

南京传奇anti-BCMA 双结合表位CAR:JNJ-4528开展了CARTITUDE-1临床。

南京传奇研发的LCAR-B38M是一款搭载纳米抗体的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，在中国递交首个临床申请的CAR-T疗法(NCT03758417、NCT05347485、NCT04133636)。

目前可获得的肿瘤相关纳米抗体

纳米抗体相关肿瘤靶点

纳米抗体物理特性不同于传统的双链结构，小尺寸、抗原特异性、结合亲和力和稳定性使其能够成功地靶向肿瘤、肿瘤微环境和在那里募集的免疫细胞中的抗原。越来越多地被用作分子成像技术（如 PET、SPECT 和 NIR 荧光成像）的诊断工具，作为治疗剂，纳米抗体可以帮助递送药物或放射性同位素，并可用于肿瘤疫苗接种策略和 CAR-T 细胞治疗。

The full range of possible applications of nanobodies has yet to be explored, but as a complement or an alternative to conventional immunoglobulins: nanobodies are here to stay.

纳米抗体的全部潜在应用有待探索，但作为传统IgG的补充或替代品，纳米抗体将持续在领域内发光发热。

原文链接：Verhaar ER, Woodham AW, Ploegh HL. Nanobodies in cancer. Semin Immunol. 2021;52:101425. doi:10.1016/j.smim.2020.101425.