前列腺癌，遗传学

摘要

本执行摘要回顾了PDQ摘要中关于前列腺癌遗传学的主题，并附有指向下面描述每个主题证据的详细部分的超链接。

遗传与风险

已经记录了前列腺癌风险的遗传贡献，并且有关该疾病的分子遗传学的知识正在增加。基于遗传致病变异知识的临床管理正在出现。提示对前列腺癌有遗传贡献的因素包括：1）患有前列腺癌的多个受影响的一级亲属（FDR），包括连续三代在母系或父系中患有前列腺癌;2）早发性前列腺癌（年龄≤55岁）;3）有其他癌症（例如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌）家族史的前列腺癌。

相关基因和单核苷酸变异 （SNV）

在各种连锁分析、病例对照研究、全基因组关联研究 （GWAS）、二代测序 （NGS） 和混合映射研究中，已发现多个基因和染色体区域与前列腺癌相关。基因中的致病变异，如BRCA1、BRCA2、错配修复基因和HOXB13，赋予前列腺癌的中度至中度终生风险。 一些，如BRCA2，在前列腺癌的治疗和筛查中具有新兴的临床相关性。此外，GWAS已经确定了150多种与前列腺癌发展相关的SNV，但这些发现的临床效用仍不确定。目前正在进行研究，以评估这些SNV的组合（例如，多基因风险评分）是否在识别疾病风险增加的个体方面具有临床相关性。分析变异与侵袭性疾病之间关联的研究也在进行中。

临床管理

关于常用筛查试验（如直肠指检）和血清前列腺特异性抗原 （PSA） 水平对遗传易患前列腺癌的男性的有效性的信息有限。对BRCA致病变异携带者进行靶向PSA筛查的初步报告已发现更高比例的侵袭性疾病。根据现有数据，大多数专业协会和组织建议高危男性与其医疗保健提供者共同决策，并根据其风险因素制定个性化的前列腺癌筛查计划。例如，一些专家建议在 40 岁时对 BRCA2 致病变异携带者进行前列腺癌筛查，并考虑对 BRCA1 携带者进行筛查。遗传变异可能会影响治疗决策，特别是对于DNA修复基因中具有致病变异的男性。研究报告称，在患有 BRCA2 和其他 DNA 修复基因中携带种系致病变异的转移性、去势抵抗性前列腺癌的男性中，对聚（ADP-核糖）聚合酶 （PARP） 抑制和铂类化疗的反应率有所提高。

社会心理和行为问题

对前列腺癌遗传风险增加的男性的心理社会研究侧重于风险感知、对基因检测的兴趣和筛查行为。关于前列腺癌患者的FDR是否准确估计其前列腺癌风险的研究结论各不相同，一些研究报告说，有前列腺癌家族史的男性认为他们的风险与普通男性相同或更低。已发现已婚以及良性前列腺增生与前列腺癌之间的混淆等因素会影响前列腺癌的感知风险。在前列腺癌易感性基因检测可用之前进行的研究表明，发现对男性对基因检测的假设兴趣产生积极影响的因素包括他们的初级保健医生的建议，情绪困扰和对前列腺癌治疗效果的担忧的组合，以及生孩子。几项小型研究根据家族史检查了前列腺癌筛查平均与前列腺癌风险增加的行为相关性;一般来说，关于有家族史的男性是否比没有风险的男性更有可能接受筛查，以及筛查是否适合他们的风险状况，结果似乎相互矛盾。目前正在进行研究，以更好地了解和解决高危家庭的社会心理和行为问题。

介绍

[注意：本摘要中使用的许多医学和科学术语都可以在NCI遗传学术语词典中找到。单击链接的术语时，定义将显示在单独的窗口中。]

[注意：本摘要中描述的许多基因和条件都可以在人类在线孟德尔遗传（OMIM）目录中找到。有关详细信息，请参阅 OMIM。]

[注意：遗传学界正在共同努力改变用于描述遗传变异的术语。转变是使用术语“变异”而不是术语“突变”来描述被研究的人或群体与参考序列之间存在的差异，特别是对于种系中存在的差异。然后，变异可以进一步分类为良性（无害）、可能良性、意义不确定、可能致病或致病（致病）。在本摘要中，我们将使用术语致病变异来描述致病突变。有关变异分类的更多信息，请参阅癌症遗传学概述。]

前列腺癌的公共卫生负担是巨大的。预计 268 年美国共有 490，34 例新的前列腺癌病例和 500，2022 例死于该疾病，使其成为美国男性中最常见的非皮肤病癌症。[1] 男性一生患前列腺癌的风险是八分之一。前列腺癌是男性癌症死亡的第二大原因，仅次于肺癌。[1]

一些患有前列腺癌的男性仍然没有症状，死于无关的原因，而不是癌症本身的结果。这可能是由于许多男性在诊断时年龄较大、肿瘤生长缓慢或对治疗有反应。[2] 在对 58 项尸检研究的分析中，全球患有潜伏性前列腺癌（即存在于前列腺中但在患者一生中从未发现或诊断的前列腺癌）的男性估计人数因种族而异。[3] 在非洲裔男性中发现潜伏性前列腺癌的患病率为 50%，在 60 岁时，白人男性为 80 岁，亚洲男性为 90 岁。[3] 需要更好地了解遗传和生物学机制，这些机制决定了为什么一些前列腺癌在临床上保持沉默，而另一些则会导致严重的，甚至危及生命的疾病。[2]

前列腺癌在全球人群中的发病率存在巨大差异;世界不同地区的前列腺癌年发病率从澳大利亚和新西兰的每86，4名男性100.000例到中南亚的每5，0名男性100.000例不等。[4] 亚洲男性前列腺癌的发病率通常非常低，年龄调整后的发病率从每 5，0 名男性 13.9 到 100.000 例不等。发病率通常最高的是澳大利亚和新西兰（86.4 例/100，000 名男性）、北欧国家（85.7 例/100，000 名男性）、西欧国家（75.8 例/100，000 名男性）和北美国家（73.7 例/100，000 名男性）。[4] 然而，美国非西班牙裔黑人男性的前列腺癌发病率最高（172.6 例/100，000 名男性）。[1] 在全球范围内，非洲国家的前列腺癌发病率较低（北非国家，13.2 例/100，000 名男性;东非国家，23.9例/100，000名男性;西非国家，31.9例/100，000名男性;和中非国家，35.9例/100，000名男性）。[4] 在美国，非西班牙裔黑人男性的发病率比非西班牙裔白人男性高近 80%。[1] 据报道，非西班牙裔黑人男性的前列腺癌特异性死亡率（37.9/100，000 名男性）是非西班牙裔白人男性（17.8/100，000 名男性）的两倍多。[1]

这些差异可能部分是由于环境和社会影响（例如获得医疗保健），这可能会影响疾病的发展和进展。[5，6]筛查实践的差异也对前列腺癌的发病率产生了重大影响，允许在一些患者出现症状之前或在体格检查异常可检测到之前诊断前列腺癌。对来自瑞典的基于人群的数据的分析表明，一个兄弟的前列腺癌诊断导致第二个兄弟使用前列腺特异性抗原（PSA）筛查的早期诊断。[7] 这可能归因于年轻男性诊断出的前列腺癌的增加，这在全国发病率数据中很明显。已经记录了对前列腺癌风险的遗传贡献，并且对该疾病的分子遗传学的了解越来越多，尽管许多已知的内容尚未在临床上可操作。前列腺上皮细胞的恶性转化和前列腺癌的进展很可能是在遗传和环境影响下一系列复杂的启动和推广活动造成的。[8-10]

前列腺癌的风险因素

在美国，前列腺癌的四个最重要的已知风险因素是：

年龄。

祖先。

家族癌症史。

种系遗传变异。

年龄

年龄是前列腺癌的重要危险因素。前列腺癌在 40 岁以下的男性中很少见;此后每十年发病率迅速上升。例如，1 岁或以下男性被诊断患有前列腺癌的概率为 456/49，1 至 54 岁男性为 50/59，1 至 19 岁男性为 60/69，1 岁及以上男性为 11/70，患前列腺癌的总体终生风险为 1/8。[1]

大约 10% 的前列腺癌病例在 56 岁以下的男性中被诊断出来，并且代表早发性前列腺癌。来自监测、流行病学和最终结果（SEER）计划的数据显示，早发性前列腺癌正在增加，有证据表明某些病例可能更具侵略性。[11] 全球范围内，被诊断患有前列腺癌的40岁以下男性人数呈上升趋势，通常预后不良。[12] 由于早发性癌症可能由种系致病变异引起，因此正在广泛研究患有前列腺癌的年轻男性，目的是确定前列腺癌易感基因。

祖先

与美国其他种族群体（非西班牙裔白人，172.6 例/100，000 名男性;亚洲或太平洋岛民，99.9例/100，000名男性;美洲印第安人或阿拉斯加原住民，55.0例/100，000名男性;和西班牙裔或拉丁裔，79.8例/100，000名男性）。[85] 非西班牙裔黑人个体（3.100/000，1 名男性）的前列腺癌死亡率也是美国其他种族群体的两倍多（非西班牙裔白人，37.9/100，000 名男性;亚洲或太平洋岛民，17.8/100，000男性;美洲印第安人或阿拉斯加原住民，8.6/100，000 男性;和西班牙裔或拉丁裔，21.0/100，000 男性）。[15] 在全球范围内，前列腺癌的发病率和死亡率也因国家而异。[6] 已发布的关于以下方面的相互矛盾的数据 这些结局的病因，但一些证据表明 医疗保健可能在疾病结局中发挥作用。[100，000]

家族癌症史

前列腺癌具有高度遗传性;据估计，前列腺癌的遗传风险高达60%。与乳腺癌和结肠癌一样，前列腺癌的家族聚集性病例经常被报道。[13-17]5%至10%的前列腺癌病例被认为主要是由高风险遗传因素或前列腺癌易感基因引起的。几项大型病例对照研究和代表不同人群的队列研究的结果表明，家族史是前列腺癌的主要危险因素。[14，18，19]患有前列腺癌的兄弟或父亲的家族史会增加患前列腺癌的风险，并且风险与受影响亲属的年龄成反比。[15-19]然而，至少有一些家族聚集是由于被认为处于高风险的家庭中前列腺癌筛查的增加。[20]

尽管一些研究与家族史相关风险的前列腺癌研究使用了基于医院的系列研究，但一些研究描述了基于人群的系列研究。[21-23]后者被认为提供了更普遍的信息。一项针对 33 项流行病学病例对照和队列研究的荟萃分析提供了有关前列腺癌家族史相关风险比的更详细信息。在这项荟萃分析中，有受影响兄弟的男性的风险似乎大于有受影响父亲的男性。虽然这种风险差异的原因尚不清楚，但可能的假设包括X连锁或隐性遗传。此外，随着受影响的近亲数量的增加，风险增加。当一级亲属（FDR）在65岁之前被诊断出患有前列腺癌时，风险也会增加。有关前列腺癌家族史相关相对风险（RRs）的总结，见表1。[24]

表 1.与前列腺癌家族史相关的相对风险 （RR）一个

置信区间 = 置信区间;FDR = 一级亲属。

一个改编自基钦斯基等[24]]

   在这项荟萃分析中包含的众多数据来源中，来自瑞典基于人群的家庭癌症数据库的数据来源值得特别评论。这些数据来自包含超过11万人的资源，其中有8，26名男性患有经医学验证的前列腺癌，其中651，5名是家族病例。[623]该数据集的规模，几乎完全确定了整个瑞典人口，并对癌症诊断进行了客观验证，应该会产生既准确又没有偏见的风险估计。当计算前列腺癌诊断和死亡率的家族年龄比风险比（HRs）时，正如预期的那样，前列腺癌诊断的HR随着家族史的增加而增加。具体而言，仅受累父亲的前列腺癌HR为25.2（12%置信区间[CI]，95.2-05.2），仅受累兄弟为20.2（96%CI，95.2-80.3），父亲和两个兄弟为13.8（51%置信区间，95.6-13.11）。HR最高，为80.17（74%CI，95.12-26.25），见于有三个兄弟被诊断患有前列腺癌的男性。当受影响的亲属在67岁之前被诊断出患有前列腺癌时，HR甚至更高。

对这个瑞典数据库的另一项分析报告说，在有两个或两个以上受影响病例的家庭中，男性患前列腺癌的累积（绝对）风险在5岁时为60%，到15岁时为70%，到30岁时为80%，而一般人群中相同年龄的男性患前列腺癌的累积（绝对）风险分别为0.45%，3%和10%。当受影响的父亲在70岁之前被诊断出来时，风险甚至更高。[26]对于相同的三个年龄组，相应的家族人口归属分数（PAFs）分别为8.9%，1.8%和1.0%，总PAF为11.6%（即约11.6% 瑞典的所有前列腺癌可以根据该疾病的家族史来解释）。

乳腺癌家族史也与前列腺癌风险增加有关。在包括40，000多名男性的卫生专业人员随访研究（HPFS）中，有乳腺癌家族史的人患前列腺癌的风险总体上高出21%，患致命前列腺癌的风险增加34%。[27]这与先前队列的发现一致，[22]尽管值得注意的是，并非所有系列都检测到这种关联。[21，28]HPFS和其他研究还表明，与仅有前列腺癌或乳腺癌/卵巢癌家族史的男性相比，有前列腺癌和乳腺癌/卵巢癌家族史的男性患前列腺癌的风险甚至更高。[21，27]与乳腺癌家族史相关的前列腺癌风险增加的一部分可能是由于DNA损伤修复途径中的致病变异，最常见的是BRCA2。[29-32]有关详细信息，请参阅 BRCA1 和 BRCA2 部分。家庭中前列腺癌和乳腺癌之间的关联似乎是双向的。在女性中，前列腺癌家族史同样与乳腺癌风险增加有关。[33，34]

前列腺癌风险与结肠癌之间也存在关联。DNA错配修复基因中种系变异的男性患前列腺癌的风险增加。[注35] 一项研究报告，符合阿姆斯特丹 I 或阿姆斯特丹 II 林奇综合征标准的结直肠癌先证者的一级和二级亲属患前列腺癌的风险增加了大约两倍。[36] 有关阿姆斯特丹标准的更多信息，请参阅结直肠癌遗传学中的定义林奇综合征家族部分。

前列腺癌集群在某些家庭中具有特别强烈的强度。高度至中度渗透性遗传变异被认为与这些家族的前列腺癌风险有关。这些家庭成员可能受益于遗传咨询。遗传咨询转诊的新建议和指南基于个体在前列腺癌诊断时的年龄、诊断时的前列腺癌分期以及家族史中癌症的特定模式。[37，38]有关前列腺癌基因检测标准的更多信息，请参见表2。

家族史已被证明是不同种族和民族男性的危险因素。在美国（洛杉矶、旧金山和夏威夷）和加拿大（温哥华和多伦多）的非裔美国人、白人和亚裔美国人中，一项基于人群的前列腺癌病例对照研究中，[39] 5%的对照组和13%的病例报告了父亲、兄弟或儿子患有前列腺癌。这些患病率估计在亚裔美国人中略低于非裔美国人或白人个体。阳性家族史与三个种族中每个种族的RR增加两倍至三倍相关。与前列腺癌家族史相关的总体比值比（OR）为2.5（95%CI，1.9-3.3），并根据年龄和种族进行调整。[39]

有不同证据表明，仅家族史与较差的临床结局相关。在德国的7，690名男性中，由于局部前列腺癌而接受根治性前列腺切除术，家族史与前列腺癌特异性生存无关。[40] 犹他州一项基于人群的大型研究报告称，符合遗传性前列腺癌标准的家族史与总体前列腺癌（RR，2.30;95% CI，2.22-2.40）、早发性前列腺癌（RR，3.93;95% CI，3.33-4.61）、致死性疾病（RR，2.21;95% CI，1.95-2.50）和临床上显着疾病（RR，2.32;95% CI， 2.17–2.48).[41] 此外，符合遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征标准的家族史与总体前列腺癌（RR，1.47;95% CI，1.43-1.50）、早发性疾病（RR，2.05;95% CI，1.86-2.25）、致死性疾病（RR，1.39;95% CI，1.30-1.50）和临床上显着疾病（RR，1.47;95% CI，1.42-1.53）的风险增加有关。在这项研究中，符合Lynch综合征标准的家族史与前列腺癌风险增加有关，尽管程度较小：总体前列腺癌（RR，1.16;95%CI，1.12-1.19），早发性疾病（RR，1.34;95%CI，1.18-1.52）和临床上显着的疾病（RR，1.15;95%CI，1.10-1.21）。

种系遗传变异

基因组中有多个种系致病变异和单个核苷酸变异与前列腺癌风险有关。有关这些遗传变异的更多信息，请参阅国家人类基因组研究所GWAS目录，有关前列腺癌基因检测的信息，请参阅遗传性前列腺癌基因检测的临床应用部分。

多个主节点

SEER癌症登记处评估了292年至029年间1973，2000名被诊断患有前列腺癌的男性患第二原发性癌症的风险。排除随后的前列腺癌并调整其他原因导致的死亡风险，所有患者中第二原发癌的累积发病率在15岁时为2.25%（95%CI，15.0%-15.4%）。在50岁之前诊断的男性中，新发恶性肿瘤（所有癌症合并）的风险显着，50至59岁的男性癌症风险没有超额或缺陷，所有年龄组的癌症风险都不足。作者认为，这种缺陷可能归因于老年人群癌症监测的减少。第二原发性癌症的超额风险包括小肠癌、软组织癌、膀胱癌、甲状腺癌和胸腺癌;和黑色素瘤。在 50 岁或以下的患者中诊断出的前列腺癌与胰腺癌的超额风险有关，这可能与 BRCA1/BRCA2 致病变异的遗传有关。[42]

对441年至000年间被诊断患有前列腺癌的1992，2010多名男性的回顾表明了类似的发现，被诊断患有第二原发性癌症的风险总体降低。这项研究还通过局部癌症的治疗方式检查了44，310名男性（10%）患第二原发癌的风险。该研究表明，与未接受放射治疗（SIR膀胱, 0.76;先生直肠, 0.74).[43]

瑞典的一项研究使用全国性的瑞典家庭癌症数据库评估了家族史在前列腺癌后第二原发性癌症风险中的作用。在80，449名患有前列腺癌的男性中，有6，396人患上了第二原发性恶性肿瘤。发现有癌症家族史的人患第二原发癌的风险增加，风险最大，包括结直肠癌（RR，1.78;95%CI，1.56-1.90），肺癌（RR，2.29;95%CI，1.65-3.18），肾癌（RR，3.59;95%CI，1.61-7.99），膀胱癌（RR，3.84;95%CI，2.63-5.60）， 黑色素瘤（RR，2.30;95% CI，1.86-2.93），鳞状细胞皮肤癌（RR，2.10;95% CI，1.92-2.26）和白血病（RR，3.88;95% CI，1.94-7.77）。在有癌症家族史的前列腺癌先证者中，47%的死亡继发于第二原发性恶性肿瘤。与没有癌症家族史的受试者（83%）相比，有癌症家族史的受试者在35岁时第二原发性癌症的累积发病率最高（28%）。[44]

越来越多的数据表明，患有至少一种额外原发性恶性肿瘤的前列腺癌患者不成比例地在已知的癌症易感基因（如BRCA2和MLH1）中携带致病变异。[45]

多病例家庭中其他癌症的风险

一些报告表明，多例前列腺癌家族的亲属患各种其他癌症的风险增加，但这些关联都没有明确建立。[46-48]

在一项针对202个多病例前列腺癌家庭的基于人群的芬兰研究中，在5，523名家庭成员中没有发现所有癌症（前列腺癌除外）的超额风险。女性家庭成员胃癌略有过量（SIR，1.9;95%CI，1.0-3.2）。当将受临床侵袭性前列腺癌影响的家庭与患有非侵袭性前列腺癌的家庭进行比较时，未观察到家族性癌症风险的差异。这些数据表明，家族性前列腺癌是一种癌症部位特异性疾病。[49]

瑞典家庭癌症数据库的一项研究报告称，在多个成员被诊断为前列腺癌的家庭中，以下癌症的风险增加：骨髓瘤（RR，2.44;95% CI，1.24-4.82），肾癌（RR，2.32;95% CI，1.23-4.36），非甲状腺内分泌肿瘤（RR，2.18;95% CI，1.06-4.49），黑色素瘤（RR，1.82;95% CI，1.18-2.80）， 神经系统肿瘤（RR，1.77;95% CI，1.08-2.91）和女性乳腺癌（RR，1.37;95% CI，1.02-1.86）。[50]这些关联是否来自共同的遗传基础，共同的环境或因素的组合仍有待确定。

前列腺癌风险的遗传

许多类型的流行病学研究（病例对照、队列、双胞胎、家庭）强烈表明前列腺癌易感基因存在于人群中。对斯堪的纳维亚半岛单卵（MZ）和异卵（DZ）双胞胎的长期随访分析得出结论，58%（95%CI，52%-63%）的前列腺癌风险可能由遗传因素解释。[9] 此外，在受影响的 MZ 和 DZ 对中，第二个双胞胎的诊断时间在 MZ 双胞胎中最短（平均，MZ 双胞胎为 3.8 y，而 DZ 双胞胎为 6.5 y）。这与之前的一项美国研究一致，该研究显示DZ双胞胎对之间的一致性为7.1%，MZ双胞胎对之间的一致性为27%。[51] 瑞典的一项研究还发现，与定义为格里森评分大于 6、临床分期大于 T2、N1、M1 和 PSA 大于 10 的疾病侵袭性一致（OR，MZ 双胞胎为 3.82 [95% CI，0.99–16.72];OR，DZ 双胞胎为 1.38 [95% CI， 0.27–7.29];OR，全兄弟为1.21[95%CI，1.04-1.39]）。[10]

第一次隔离分析是在1992年进行的，使用了来自740年至1982年间接受根治性前列腺切除术的1989个连续先证者的家庭。研究结果表明，早发性前列腺癌男性的家族性聚集性疾病最好通过存在罕见（频率，0.003）常染色体显性、高渗透性等位基因来解释。[14]遗传性前列腺癌易感基因被预测占早发性疾病（55岁或以下）的近一半。此外，通过研究与 55 岁之前发病相关的常见变异，进一步支持早发性疾病具有很强的遗传成分。[52]

随后的分离分析大体上同意这些结论，但在频率、外显率和遗传方式的细节上有所不同。[53-55]一项针对 4 年至 288 年间接受根治性前列腺切除术的 1966，1995 名男性的研究发现，最合适的遗传遗传模型是存在罕见的常染色体显性遗传易感基因（频率为 0.06）。在这项研究中，到89岁时，携带者的终生风险估计为85%，非携带者的终生风险估计为3.9%。[51]这项研究还表明存在遗传异质性，因为该模型不能可靠地预测在70岁或以上被诊断出的先证者的FDR中的前列腺癌风险。最近的分离分析得出结论，前列腺癌有多个基因[56-59]，其模式与其他成人遗传性癌症综合征相似，例如累及乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肾癌和黑色素瘤的综合征。此外，对芬兰1，546个家庭的隔离分析发现了孟德尔隐性遗传的证据。结果显示，携带风险等位基因的个体被诊断出患有前列腺癌的年龄（<66岁）比非携带者年轻。这是第一个显示隐性遗传模式的分离分析。

PDQ Adult Treatment Editorial Board. Renal Cell Cancer Treatment (PDQ®): Health Professional Version. 2022 Jul 18. In: PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002–. PMID: 26389256.