科研篇 | 2022年度抑郁症重要研究进展

近日在由中华医学会主办的《中华医学信息导报》《年度进展》专栏整版刊登了中华医学会心身医学分会主委东南大学附属中大医院心身医学科主任袁勇贵教授的《2022年度抑郁症重要研究进展》。

近年来，抑郁症（MDD）的全球发病率显著升高。2022年MDD的研究在发病机制、诊断和治疗等方面都有了重大突破，本文总结了2022年度MDD研究取得的12项重要成果，以期对MDD的诊疗有所帮助。

01流行病学研究

MDD是导致精神残疾的主要原因，但其治疗率却非常低。一项荟萃分析纳入了2000年至2021年期间84个国家149项MDD治疗率的数据，结果发现MDD治疗覆盖率从高收入国家的51%到中低收入国家的20%不等，心理健康服务的覆盖率从高收入国家的33%到中低收入国家的8%不等。这说明MDD的治疗覆盖率在全球范围内仍然很低，尤其是在中低收入国家；即使在治疗率相对较高的高收入国家，许多患者也未能获得符合实践指南建议的规范治疗。

02发病机制研究

1.细胞外囊泡递载circDYM缓解小鼠的抑郁样行为：circRNAs有着重要的生物学调节功能，从表观遗传学层面阐明了基因与环境相互作用导致MDD的发病机制。来自东南大学姚红红课题组研究发现circDYM可以通过结合转录因子TAF1抑制小胶质细胞的活化，进而抑制中枢神经炎症。团队工程化制备了靶向中枢并且包裹circDYM的细胞外囊泡，突破了circRNAs中枢递载的瓶颈问题，成功实现了靶向中枢神经系统递载circDYM，有效地缓解了小鼠的抑郁样行为。值得注意的是，该团队在前期的系列研究中已充分证明了MDD患者外周血中的circRNAs表达水平均显著降低且与抑郁严重程度呈正相关。该项研究不仅进一步证实了circRNAs可能在MDD发病中起到关键作用，也为未来MDD的治疗提供了新的靶点。

2.脯氨酸代谢中的微生物群改变影响MDD：近年来肠-脑轴被认为与MDD的发病和治疗密切相关。来自西班牙的José Manuel Fernández-Real和Rafael Maldonado团队利用三个队列的研究发现了肠道菌群可以调节血浆脯氨酸水平。补充脯氨酸会影响脑内的铁沉积和破坏rich-club网络从而导致小鼠的抑郁样行为，同时粪菌移植会促进小鼠抑郁并增加脯氨酸/γ-氨基丁酸（GABA）转运蛋白基因水平，而敲除脯氨酸/GABA转运蛋白基因可抵御果蝇出现抑郁状态。系列研究揭示了肠道菌群影响脯氨酸代谢的变化从而对MDD的影响，强调了肠道菌群-脯氨酸-谷氨酸-GABA通路在MDD中的重要性，降低脯氨酸水平或可有效改善抑郁症状。

3.EphA4在脱髓鞘和MDD相关行为中起作用：中枢神经脱髓鞘是多发性硬化症（MS）重要的病理机制，而MS患者常并发显著抑郁症状，提示大脑内髓鞘化异常可能参与MDD的发生发展。上海交通大学刘芳团队研究发现抑郁模型小鼠腹侧海马髓鞘化减少、髓鞘碱性蛋白水平显著降低，而延缓脱髓鞘可显著改善抑郁症状。团队进一步研究发现抑郁小鼠的海马EphA4表达水平显著增加，而下调EphA4的表达可促进髓鞘再生、修复突触功能缺陷，从而减少小鼠抑郁的行为。尤为重要的是在MDD患者的脑组织中也同样发现了髓鞘化改变和EphA4异常高表达。

4.谷氨酸代谢调控长期高脂饮食诱发的抑郁样行为：饮食与MDD的关系虽备受关注但一直缺乏一致的研究结论。来自中国台湾的Yu-Min Kuo团队发现12周的高脂饮食可以诱发小鼠的抑郁样行为。进一步研究表明高脂饮食导致腹侧海马（vHPC）的谷氨酸转运体-1（GLT-1）和谷氨酸天冬氨酸转运体（GLAST）蛋白水平降低，进而通过vHPC伏隔核（NAc）环路导致NAc谷氨酸释放增多介导小鼠的抑郁样行为；而腹腔或vHPC脑区注射谷氨酸兴奋性毒性拮抗剂Riluzole可明显增加GLAST和GLT-1蛋白水平，并抑制高脂饮食引起的谷氨酸能过度激活，明显改善抑郁样行为。该项研究揭示了长期高脂饮食与抑郁样行为之间的关系。

5.血脑屏障（BBB）功能障碍在调节雌性小鼠应激反应和抑郁中起着重要作用：来自加拿大Caroline Menar等人的研究表明，慢性社会压力和亚慢性可变应激源通过下调前额叶皮质（PFC）以及其他情绪相关的大脑区域中的紧密连接蛋白CLDN5表达，损伤雌性小鼠BBB的完整性，而过表达PFC中的CLDN5则会显著改善焦虑和抑郁样行为。这些血管改变也存在于MDD女性患者的人脑样本中，但未能在雄性小鼠中得到验证，提示慢性应激和抑郁对于神经血管系统的影响存在性别差异，不同的压力范式根据性别引发特定的焦虑和抑郁样行为。

6.肠道菌群通过海马NLRP3介导的神经炎症调节慢性乙醇暴露诱导的抑郁样行为：长期饮酒不仅会导致酒精依赖还显著增加抑郁发生的风险。中国医科大学王晓龙、张国华团队发现给健康小鼠移植乙醇暴露小鼠的肠道菌群后会出现抑郁焦虑样行为和海马神经元损伤，受体小鼠的海马NLRP3炎性小体激活、小胶质细胞激活，并伴有多种炎性因子/趋化因子的升高，而通过腺相关病毒（AAV）抑制海马NLRP3的表达后则可以改善抑郁样行为，但不能改变受体小鼠的肠道菌群以及炎症因子水平，表明外周炎性因子升高、海马NLRP3炎性小体的激活由肠道菌群的改变造成。该研究确定了肠道菌群通过外周炎症及海马NLRP3炎性小体调控乙醇所致抑郁障碍的新机制。

7.MDD患者的连接体梯度功能障碍及其与基因表达谱和疗效的关系：北京师范大学贺永、夏明睿团队首次采用脑连接组梯度指标对2227例MDD患者的脑影像数据进行分析，并进一步把脑连接组与转录组数据进行联合分析，揭示了局部梯度分数的异常模式与跨突触信号传递、钙离子结合等相关基因的表达显著相关，阐释了MDD脑连接梯度紊乱的潜在分子机制。同时研究还发现MDD患者在基线期的连接梯度特征，能够显著预测选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）抗抑郁药物的8周疗效，提示脑影像-基因表达-疗效评估的多模态数据分析有利于阐明MDD脑网络梯度紊乱的规律及其潜在的分子机制。

03诊断和疗效预测生物标志物研究

1.多阶段图融合网络在MDD诊断中的应用：来自东南大学的袁勇贵和孔佑勇团队以白质功能连接作为特征，提出了一种多阶段图融合网络的MDD诊断方法，实现了MDD的智能诊断。该方法巧妙地利用了新型白质功能连接特征描述个体；针对现有原始特征空间表示单一等缺点，通过多阶段特征可以实现信息互补、子空间数据的自我表达和自适应构图；进一步针对多图进行融合，采用图卷积进行MDD诊断。该研究对于MDD智能诊断和其他脑疾病诊断具有重要意义。

2.一种新的MDD和抗抑郁反应的外周生物标志物：来自美国伊利诺伊大学Targum团队在早前的研究中发现腺苷酸环化酶水平下降是MDD发生的重要机制之一，而抗抑郁药是否起效也可能与异源三聚体G蛋白（Gsα）从脂筏转移、增强腺苷酸环化酶的活化有关，因此提出Gsα能否从脂筏转移是抗抑郁药临床反应的生物标志物这一推测。团队通过研究证实了MDD组的腺苷酸环化酶活性显著低于健康对照组，并通过进一步研究发现，对抗抑郁药物治疗有反应的患者其Gsα激活的腺苷酸环化酶显著增加。研究结果表明Gsα有可能成为未来抗抑郁药物疗效重要的生物标志物。

04治疗突破

1.打破SSRIs起效慢的瓶颈问题：长久以来抗抑郁药物起效慢是MDD临床治疗的最大困扰。来自南京医科大学周其冈、朱东亚团队发现在中缝背核区5-羟色胺转运体（SERT）与神经元型一氧化氮合酶（nNOS）高度共定位，而在突触后部位基本不存在SERT-nNOS共定位。该团队合成了选择性的SERT-nNOS解偶联先导化合物ZZL-7，发现ZZL-7在注射后2小时即开始发挥抗抑郁作用，是一种新的能够快速起效的候选抗抑郁药物。该项研究打破了SSRIs临床治疗MDD起效慢的瓶颈问题，带来了基于单胺系统能够实现快速抗抑郁的新认识，是“单胺假说”的重要突破，将对未来MDD的治疗起到深远的影响。

2.赛洛西宾治疗增强了MDD患者大脑的全局整合能力：英国帝国理工学院Richard E. Daws等研究人员把大脑区域划分为不重叠的区块/模块来计算模块化质量功能分数（Q值），Q值越小表明大脑网络的功能连接越强。结果发现赛洛西宾治疗后第一天就能够通过降低脑网络模块化、增加大脑功能网络连接，让难治性MDD患者产生治疗反应，而且这一特点可能是赛洛西宾特有的，艾司西酞普兰组的网络模块性与基线相比没有变化。该研究提示赛洛西宾或能通过解放僵化的脑网络并刺激对心理健康有益的协调灵活的脑功能，从而起到缓解抑郁症状的作用。

小编团队

策划、审核 / 程守勤

编排  / 王倩

校对 / 刘敏

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