NGS小知识 ‖ 小基因大作用之BRCA

· BRCA 基因发现史 ·

1974年King等人通过对大量乳腺癌患者家族病史的筛查，建立了乳腺癌基因遗传模型，并筛选出170多种可能引发乳腺癌的可疑基因。

1990年King等人发现染色体17q12与早发性遗传性乳腺癌存在明确关联。

1991年Steven Narod发现人类染色体区域17q12-q23不仅是早发性乳腺癌的易感基因，也与遗传性卵巢癌相关；

同年，King将17号染色体上这段直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基因，英文简称BRCA1。

1994年，研究者又发现了另外一个与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2。

· BRCA 基因结构 ·

BRCA1位于染色体17q21上，由24个外显子组成。BRCA1编码由1863个氨基酸（5.6kb）组成的蛋白质。BRCA2位于染色体13q12上，由27个外显子组成，其中外显子11最大（4.9kb）。BRCA2编码由3418个氨基酸（10.2kb）组成的蛋白质。

BRCA1在基因组中的位置

BRCA2在基因组中的位置

· BRCA 基因作用 ·

BRCA1是一种肿瘤抑制基因，起多功能泛素E3连接酶的作用。BRCA1参与调节多种细胞过程，包括转录、蛋白质泛素化、细胞周期调节和DNA损伤反应，在同源重组DNA修复中起着特别重要的作用。BRCA1与已知的肿瘤抑制基因（包括RAD51、BRCA2、BARD1和PALB2）形成蛋白质复合物；尤其是BRCA1和BARD1促进DNA末端的切除并增强重组酶RAD51的活性。

BRCA2也是一种肿瘤抑制基因。BRCA2同样参与调节多种细胞过程，包括转录、细胞周期调节和DNA损伤反应，在同源重组DNA修复中具有特别重要的作用。BRCA2与已知的肿瘤抑制基因（包括RAD51、BRCA1和PALB2）形成蛋白质复合物；BRCA2结合单链DNA并在DNA双链断裂位点装载RAD51单体。RAD51需要BRCA1-BRCA2-PALB2复合物来启动同源重组。

BRCA1&BRCA2功能域

· BRCA 基因检测 ·

由于BRCA1和BRCA2基因没有热点变异，且变异遍布于2个基因的全长，国内对于BRCA1/2基因检测一般采用下一代测序（next generation sequencing，NGS）或称高通量测序的方法。

BRCA1变异分布情况

BRCA2变异分布情况

· BRCA 基因检测临床应用 ·

1. BRCA1/2基因突变与肿瘤遗传易感性

约5%~10%的乳腺癌和15%~22%的卵巢癌是由BRCA1/2基因突变导致的。BRCA1/2基因致病性突变使女性发生乳腺癌风险提高5倍，发生卵巢癌风险提高10~30倍。

携带BRCA1/2基因突变不仅显著地增加了女性罹患乳腺癌和卵巢癌的风险，也极大地提高了女性死于这2种肿瘤的概率。BRCA1/2基因突变还会显著增加前列腺癌、胰腺癌、男性乳腺癌、黑色素瘤等的发病风险。

了解BRCA1/2基因状态，有助于进行相关的遗传风险管理，包括采取预防性手术、制定定期筛查方案、对家属遗传风险进行评估等。

2. BRCA1/2基因突变与铂类化疗

铂类化疗药物通过引起DNA损伤破坏基因组稳定性，引起细胞死亡，被广泛应用于临床一线治疗。BRCA1/2基因突变的癌细胞存在同源重组修复缺陷，影响DNA双链断裂修复过程，导致癌细胞对于诱导DNA双链断裂的化疗药物较为敏感。

已有多项研究结果表明，携带BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者接受铂类药物治疗后获益更显著，具有更高的总生存率和无进展生存率；携带BRCA1/2基因突变的晚期或复发、转移性三阴性乳腺癌患者，对铂类化疗有着更高的客观缓解率；携带BRCA1/2突变的局部晚期及转移性胰腺癌患者，接受铂类为基础的化疗有着更高的总生存率。

3. BRCA1/2基因突变与PARP抑制剂

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［Poly（ADP-ribose）polymerase，PARP）是一种修复DNA单链损伤至关重要的酶，当PARP抑制剂选择性抑制PARP介导的DNA单链损伤修复途径时，未修复的DNA单链损伤经过复制后将转化为DNA双链断裂。

正常细胞可通过同源重组修复DNA 双链断裂，然而在BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞中，因为同源重组修复功能的缺陷，DNA双链断裂得不到修复，DNA损伤不断积累，最终导致细胞死亡，即合成致死效应。

PARP1诱导的合成致死效应

>>权威指南推荐用药方案

前列腺癌NCCN指南建议：对于M1期CRPC患者的系统治疗方案中，如果检测到BRCA基因发生突变，推荐卢卡帕利治疗方案。

卵巢癌NCCN指南建议：对于II-IV期的卵巢癌患者的维持治疗，如果患者之前未使用贝伐珠单抗治疗，BRCA1/2突变的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者推荐奥拉帕利或尼拉帕利单药进行维持治疗；如果患者之前的治疗方案中使用过贝伐珠单抗，BRCA1/2突变的CR/PR的患者推荐奥拉帕利或尼拉帕利单药或贝伐珠单抗联合奥拉帕利进行维持治疗。

乳腺癌NCCN指南建议：对于HER2阴性的乳腺癌患者，如果BRCA1/2发生胚系突变，推荐奥拉帕利进行新辅助或辅助治疗；对于复发的、不可切除的（局限期）或IV期（M1）的乳腺癌患者，如果BRCA1/2发生胚系突变，推荐奥拉帕利或他拉唑帕利的治疗方案。

胰腺癌NCCN指南建议：对于转移性胰腺癌患者的维持治疗，如果仅BRCA1/2发生胚系突变，优先推荐奥拉帕利单药治疗，如果BRCA1/2或PALB2发生胚系或体系突变，且之前接受过含铂治疗方案，推荐卢卡帕利治疗方案。

4. BRCA1/2基因突变与预后

有研究报道，携带BRCA1/2基因突变的卵巢癌患者相比于BRCA1/2基因野生型的患者有着更好的预后，无进展生存期和总生存期均高于野生型患者，且BRCA2基因突变的卵巢癌患者相比于BRCA1基因突变者预后更好。

参考文献

1)Linkage of early-onset familial breast cancer to chromosome 17q21.Science.1990 Dec 21; 250(4988):1684-9.

2)BRCA genes: BRCA 1 and BRCA 2. JBUON 2018; 23(4): 862-866.

3)BRCA1 and BRCA2: different roles in a common pathway of genome protection. Nat Rev Cancer.2011 Dec 23;12(1):68-78.

4)基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南（2019版）。中华病理学杂志 2019 年9月第 48 卷第9期。

5)Synthetic lethality--a new direction in cancer-drug development.N Engl J Med.2009 Jul 9;361(2):189-91.