文献学习 || 中枢神经系统生殖细胞肿瘤的疗效评价

CNS生殖细胞肿瘤简介

中枢神经系统（CNS）生殖细胞肿瘤是一种异质性和罕见的肿瘤，地理发病率不同，在欧洲和北美约占儿童脑瘤的2%-3%，在东亚国家高达10%。CNS生殖细胞肿瘤的发病高峰在青春期（10至19岁），几乎所有病例都发生在30岁之前。

根据组织学成分、治疗反应和预后，恶性CNS生殖细胞肿瘤通常分为生殖细胞瘤（50%-70%的病例）或非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤。非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤包括内胚窦瘤（也称为卵黄囊瘤）、胚胎癌、绒毛膜癌，以及更常见的混合瘤，其可以单独或组合含有上述任何成分。

CNS生殖细胞肿瘤主要发生在幕上中线部位，尤其是鞍上（30%-40%）和松果体（50%-60%）部位；约6%-10%的肿瘤发生在非中线颅内结构，通常发生在丘脑或基底节，小脑更为罕见，原发性脊髓生殖细胞肿瘤极为罕见。

CNS生殖细胞肿瘤管理的国际共识：具有生殖细胞肿瘤的影像学特点且血清或脑脊液中AFP或β-HCG高于规定阈值的的患者，不需要手术活检，没有组织学确诊也可以开始治疗。只有AFP和β-HCG阴性肿瘤在诊断时通常需要活检。

影像学反应评价的问题和挑战

1.典型解剖学

（1）垂体的大小和形状在一生中会发生生理变化，这取决于个体的年龄和性别，尤其是在儿童时期。即使在相同年龄和性别的儿童中，形态和大小也有很大差异。

（2）垂体高度的测量仍然是快速、间接测定腺体大小最常用的方法。

①青春期前，儿童的垂体高度在3-6毫米（mm）之间。

②青春期，女孩的脑垂体高度可以对称地膨胀到10-11mm，几乎呈球形，而男孩的脑垂体可以达到7-8mm。

③垂体后叶（或称神经垂体）可识别为鞍背附近的亮点，在T1加权像上具有明显的高信号。在儿童期，垂体后叶不会发生大小或信号强度的生理变化。

（3）垂体柄是评估潜在鞍上生殖细胞肿瘤的关键部分。目前，在儿科人群中没有研究确定健康儿童垂体柄大小的生理范围。

（4）2021年，英国针对患有特发性垂体柄增厚或中枢性尿崩症的儿童和青少年（19岁以下）的调查指出：如果在矢状面或冠状面上有均匀或局灶性增厚，并且在垂体插入处直径至少为3 mm，或在视交叉处直径至少为4 mm，则垂体柄被定义为病理性增厚。

（5）典型的松果体重量和体积随着年龄的增长而增加。1996年的一项研究确定了婴儿、儿童和青少年（2周龄至20岁）典型松果体的平均大小，发现所有年龄组之间的尺寸差异很大（范围：长3.5-8.5mm；高2-6mm；宽2.0-7.5mm；体积10-138mm³）。1980年对30个成人大脑进行的尸检研究中，松果体的平均长度为7.4mm（范围为5.0-10.0mm），宽度为6.9mm（5.0-9.0mm），高度为2.5mm（1.5-4.0mm）。

（6）松果体也可能呈囊性，静脉注射造影剂后可能会不均匀增强。松果体在生理上增强，因为它也位于血脑屏障之外。

（7）在5岁以下的儿童中，松果体通常不会钙化，但随后会逐渐钙化。

（8）尽管存在大小、外观和增强模式的可变性，松果体的实际测量值在每个维度上不超过10 mm。因此，任何尺寸（长度、高度或宽度）超过10 mm的实体强化松果体应视为病理性的。

2.中线、中线外和转移性生殖细胞肿瘤的注意事项

（1）约5%-20%的生殖细胞肿瘤同时累及鞍-鞍上区和松果体区，主要（但不限于）单纯生殖细胞瘤患者。在其他地方没有肿瘤的情况下，这种表现仍被认为是局限性疾病。

（2）鞍上和基底节同时受累（但不连续），与双灶性疾病相比，这种模式不被视为局限性疾病。

（3）在SIOP-CNS-GCT-II试验中，核磁共振成像（MRI）上存在一个以上的肿瘤部位（即头部和脊髓，除双灶外），脑脊液细胞学阳性，或两者兼有，均为转移性疾病。

（4）在ACNS1123试验中，位于鞍-鞍上、松果体、双灶（松果体和鞍-鞍上）或具有单灶实质连续延伸的脑室内的生殖细胞肿瘤被视为局限性疾病。

（5）这种连续延伸最常见的部位是第三脑室（100例患者中有88例[88%]，包括基底节的连续延伸）、丘脑（100例中有47例[47%]）、中脑（42例[42%]）和视路（19例[19%]）。

（6）工作组规定，原发肿瘤的这种连续局部区域扩展不被视为播散性疾病，而该疾病在脑或脑室的非连续或跳跃性传播被视为播散性（即转移性）疾病，因此应采用颅脊放射治疗。

疗效评估建议

1.生殖细胞肿瘤临床试验中的影像学标准

（1）临床试验应具有预先指定的成像参数，理想情况下，应在整个试验过程中使用相同的成像方法和磁场强度对患者进行评估。所有患者在诊断时和研究登记前都必须进行脑MRI检查，无论是否使用钆造影剂。目前最安全的钆基造影剂标准剂量为0.1mmol/kg。

（2）如果进行手术切除，患者必须在术前和术后使用钆造影剂进行脑部MRI。术后的脑部MRI应在手术后72小时内获得，并应作为基线扫描。如果患者仅进行了活检，仍然建议术后进行脑部MRI检查（以评估活检后出血性变化），但这不是强制性的。

（3）所有患者在诊断时和研究登记前都必须进行脊髓增强MRI检查。如果临床医生无法在手术前获得基线脊髓MRI，最好在手术切除或活检后72小时内与脑MRI同时获得。如果术后存在广泛的硬膜下积液，建议在术后大约2-3周重复进行脊髓MRI检查。监测脊髓MRI应与脑MRI在相同的时间间隔同时进行。

（4）值得注意的是，在累积X射线诊断照射（例如，连续诊断性脑CT扫描）后，CNS生殖细胞肿瘤可以消退，因此在确诊前，应限制可疑CNS生殖细胞肿瘤患者在此类成像暴露的数量和剂量。

2.脑成像标准

MRI是评估CNS生殖细胞肿瘤的主要成像方法（表1），至少应包括以下序列：①使用钆造影剂前后的T1加权MRI；②T2加权MRI；③流体衰减反演恢复（FLAIR）图像；④弥散加权或弥散张量图像。

由于现在MRI系统（1.5T和3T）能够进行高质量的三维T1加权成像，因此应使用各向同性体积（三维）MRI序列获取对比前后T1加权图像，以提高分辨率，在任何平面上更好地重建图像，并可能实现体积评估。

表1. 脑和脊髓MRI的基本序列

3.脊髓成像标准

（1）脊髓成像（表1）应在脑MRI后立即进行，基本序列是整个脊髓（包括整个硬膜囊）的矢状二维对比后T1加权成像。

（2）在任何可疑转移的区域，应进行轴向二维或三维T1加权造影后序列，此外，后者可以进一步确认是脊髓表面生理血管强化或肿瘤转移。

（3）由于脂肪抑制序列通常会导致伪影，并且对于脑膜疾病的描述不是特别必要的，因此不应常规使用。重T2加权序列在检测小转移瘤（直径<3 mm）方面也非常有用，建议作为补充序列。

（4）弥散加权成像越来越成为常规临床脊髓MRI的一部分。如果可行，也建议将脊髓的矢状位弥散加权成像序列作为补充序列。

4.肿瘤的测量和评估标准

（1）通过测量两个（面积）或三个（体积）平面的垂直径乘积，来评估CNS生殖细胞肿瘤。

（2）一般来说，对于肿瘤评估，基线时可测量病变的大小应至少是层厚的两倍。

（3）应使用最具代表性的肿瘤序列来确定可测量的病灶，无论该序列是强化病灶的T1加权序列，还是基线MRI上无强化的肿瘤的T2加权序列。

（4）纯生殖细胞瘤是典型的实性病灶，但如果原发于基底节，则主要为囊性病变。非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤的囊性成分在化疗和放疗后可以突出并持续存在。畸胎瘤成分可以出现在恶性非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤或纯畸胎瘤中。

（5）从影像学角度看，囊性成分为不可测量病灶，应从目标病灶评估中排除。

（6）如果大部分病变由囊肿组成，则可能无法测量反应评估，而应进行定性监测。值得注意的是，如果囊性成分是中心，但只代表肿瘤的一小部分（根据确定肿瘤测量的标准，<25%），则可以测量整个病变。如果囊肿位于中心，但代表了肿瘤的大部分，则只应确定可重复测量的肿块的实体部分。此外，对于囊性成分，钙化成分不应考虑治疗疗效评价。

（7）对于大多数生殖细胞肿瘤病例，只有一个病变存在，因此被认为是测量和随访的目标，以评估肿瘤反应或进展。对于双灶疾病，鞍上病变和松果体病变都应作为目标病变。柔脑膜和室管膜下继发性病变通常是不可测量的（可测量的结节区是罕见的）。如果存在多个可测量病变，应选择最多4个目标病变进行随访以评估疗效。

5.疗效反应标准的定义

疗效反应标准包括影像学评估和生化（即标志物）评估，必要时还需要进行细胞学评估，并需结合患者当时的神经状况。

表2. CNS生殖细胞肿瘤的反应评价标准

评估注意事项：

(1)对于可疑进展的非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤，如果在化疗期间或早期随访期间影像学上观察到病灶生长，但肿瘤标志物阴性或正常化，则怀疑有生长性畸胎瘤综合征（点击查看相关内容），应尝试进行手术切除以获取病理。如果病理证实为生长性畸胎瘤综合征，或仅表现为坏死或纤维化，且不存在任何活性成分，则患者不能被视为疾病进展。

(2)弥散加权成像用于目标病灶反应评估的定性估计。

(3)因为弥散加权成像对血液制品的敏感性，不应考虑与出血成分相关的弥散系数降低。

(4)弥散加权成像不能单独用于确定疾病进展，需要与其他影像学决定因素联合使用：T1加权对比增强像或T2-Flair。

(5)如果在基线时未获得弥散加权成像，则在没有此标准的情况下，确定肿瘤反应或进展是可以接受的。

(6)不可测量的转移性疾病的程度只能作定性估计。

(7)对于肿瘤标志物，诊断时应在血清和脑脊液中评估AFP和β-HCG，如果诊断时高于规定的阈值，或如果存在临床或影像学上的担忧，则应在相关科室随访时再次评估。对于随访中观察到的任何后续升高，在归因于进展性疾病之前，应排除任何其他明显原因（如AFP，化疗继发的伴随肝功能紊乱）。频繁的连续测量有助于确定指标的上升是真正的上升还是由于低水平的波动。

(8)当出现神经功能恶化时，如果不清楚患者是否有进展性疾病，则可以合理地对患者进行相同的治疗，直到后续评估（如放影像学、肿瘤标志物或脑脊液细胞学）证实疾病进展。如果随后的检查证实进展，则进展日期应回溯到神经功能恶化的最初发病日期。

案 例

图1. 一名12岁男孩患有松果体生殖细胞瘤。

A-E：诊断时脑部MRI。累及松果体区的对比增强肿块，丘脑延伸，导水管狭窄，导致幕上脑积水。弥散加权成像（B）和相应的表观扩散系数（C）图像显示扩散率降低，与细胞数量增加一致。未见鞍-鞍上区病理受累的证据。

F–J：治疗后的脑部MRI。T2加权图像显示松果体区和丘脑内表面的小囊性或空泡区（箭头，F），弥散加权图像和表观扩散系数图像的扩散率降低，缺乏对比度增强，符合治疗后和活检后的后遗症。对比增强T1加权图像显示松果体区域有一个小的增强固体成分，在所有维度上小于1厘米（绿色箭头，I，J），位于一个小低信号钙化（红色箭头，J）上方。

图2. 松果体和鞍-鞍上生殖细胞瘤患者的完全缓解。

A-D：一名14岁男孩患有松果体生殖细胞瘤。在诊断时脑部MRI（A，B）显示，累及松果体区域的囊实性病变。治疗（C，D）后，松果体在所有层面上都小于1厘米。

E-H：一名患有中枢性尿崩症的5岁女孩的鞍-鞍上生殖细胞瘤。在诊断时脑部MRI（E，F）显示鞍-鞍上肿块病变，具有不均匀对比增强。治疗（G，H）后，增强对比剂增强垂体柄的厚度在视交叉附近小于0.4cm，在垂体插入处小于0.3cm。同时观察到垂体相应缩小，显示正常尺寸。

参考文献：Morana G, et al. Lancet Oncol. 2022, 23: e218–28.

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撰 稿：祁少培

审 校：张俊平