胆管癌宣传月丨我们如何治疗胆道癌和胆管癌？

胆道癌（BTC）包括胆管癌（CCA）、胆囊癌（GBC）和壶腹肿瘤。CCA可以根据其在肝内CCA（iCCA）和肝外CCA（eCCA）之间的位置进行细分。eCCA也可以根据其位置细分为肺门和远端CCA。需要强调的是，患者的人口统计学、表现方式和肿瘤突变特征在这些亚组中既有重叠又有区别。

BTC虽然是罕见癌种，但iCCA的发病率正在逐年增加。BTC的预后很差，估计的2年总生存率（OS）不到5%。这是由于晚期诊断率高，当时疾病主要通过姑息治疗方法进行管理。

胆道癌（BTC）是一组异质性的恶性肿瘤

在可行和安全的情况下，建议进行粗针活检，以便在晚期疾病病例中进行组织学确认和获得足够的组织进行分子分析。建议根据需要进行CT或MRI，以进行完全分期。F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描可用于评估淋巴结和远处转移。

2.BTC的治疗

2.1手术治疗

基于当前科学证据和最新指南建议，以治愈为目的的手术是目前被诊断为可切除疾病的患者的金标准。根治性切除包括实现完全边缘清除（R0）或显微镜下（R1）边缘浸润的切除。手术切除患者的另一个重要预后因素是淋巴结状态。因此，在iCCA手术切除期间可以·进行淋巴结切除术。

2.2化疗

疾病晚期和充分表现状态的情况下，根据ABC-02临床试验中该方案与单独吉西他滨相比所显示的生存益处，顺铂+吉西他滨（CisGem）是以往的一线护理标准。本试验中CisGem的估计中位无进展生存期（PFS）和OS分别为8.0个月（与单独吉西他滨相比为5.0个月；HR 0.63，95%CI 0.51-0.77；P<0.001）和11.7个月（单独使用吉西他滨8.1个月；HR 0.64，95%CI 0.52-0.80；P<0.001）。

目前正在探索替代的化疗组合，主要是三重化疗方案和化疗与免疫疗法的组合。最近报道了将CisGem与度伐利尤单抗/安慰剂进行比较的TOPAZ-1试验结果为阳性，与单用吉西他滨和顺铂相比，度伐利尤单抗（Imfinzi）、吉西他滨和顺铂一线联合用药可改善中位OS（分别为12.8个月 vs 11.5个月;HR，0.80;95% CI，0.66-0.97;P = 0.021）。

第三个三联方案，CisGem联合nab紫杉醇，在单组II期研究的可评估人群中实现了45%的客观应答率（ORR），遗憾的是该方案在晚期BTC中对抗CisGem的随机III期研究（SWOG0809）没有统计学上的显著改善，无法达到研究的主要终点。

在进展到一线CisGem后，在缺乏可预测免疫治疗反应的靶向改变或生物标志物的情况下，5-FU和奥沙利铂（FOLFOX）二线治疗被认为是晚期BTC患者的当前护理标准。ABC-06试验显示，在CisGem后进展的患者中，FOLFOX改善了OS（中位OS：分别为6.2个月和5.3个月，校正HR 0.69，95%CI 0.50-0.97；P=0.031）。

2.3靶向治疗

精准医学方法的靶向治疗彻底改变了BTC的管理，尤其是iCCA。BTC包括一组异质的恶性肿瘤，其突变特征也不同。在iCCA中，IDH-1突变（频率为15%-20%）和FGFR-2融合（10%-15%）是最常见的可行改变。HER-2扩增在eCCA和GBC中更普遍，但在iCCA中也可见（5%-15%）。最后，在BTC中发现BRAF V600E突变（4%-5%）。此外，一些与肿瘤无关的方法，如NTRK可能对一小部分BTC患者（<1%）起作用。为了识别这些潜在的靶向改变，对诊断为CCA（尤其是iCCA）的患者进行分子分析现在被认为是标准的护理。

FGFR

选择性FGFR抑制剂在携带FGFR-2融合或其他重排的难治性晚期CCA患者中显示出显著活性，多种ATP竞争性和共价结合抑制剂正在开发中。FGFR抑制剂在该人群中的第二阶段单臂注册试验显示，ORR为23%-42%，PFS中位数为7-9个月。目前，其中两种化合物已由监管机构（FDA,EMA）批准：佩米替尼和英菲格拉替尼。

IDH-1

对于对一种或两种系统治疗方案都不耐受的晚期IDH-1突变CCA患者，与安慰剂相比，IDH-1抑制剂艾伏尼布(ivosidenib)在ClarIDHy III期临床试验中显示出活性，在这种情况下获得FDA批准。艾伏尼布组的中位OS为10.3个月（95%可信区间7.8-12.4个月），安慰剂组为7.5个月（95%CI 4.8-11.1个月）（HR 0.79，95%可信区间0.56-1.12；单侧P=0.09）。经交叉校正后，安慰剂组的中位数OS为5.1个月（95%CCI 3.8-7.6个月）；HR 0.49（95%CI 0.34-0.70；单侧P<0.001）。

其它靶向治疗

其他靶向改变包括BRAF V600E突变和NTRK融合，以及HER-2扩增和突变。最近一项探索BRAF V600E突变BTC患者中BRAF抑制剂达拉非尼(dabrafenib)和MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)组合的II期研究报告称，一位独立评审者评估ORR为51%（95%CI 36%-67%），用原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂靶向NTRK融合物的ORR为57%-79%，完全应答率为7%-16%。最后，最近的研究探讨了晚期BTC患者的HER2途径。MyPathway研究探讨了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗在HER-2扩增、HER-2过度表达或两者兼有的化疗难治性晚期BTC中的活性，ORR为23%（95%可信区间11%-39%）对于携带HER-2突变的晚期BTC的患者，泛Her抑制剂来那替尼(neratinib)的ORR为12%（95%可信区间为3%-31%），胆囊和肝外BTC亚型的肿瘤收缩率较高。

2.4免疫治疗

免疫检查点由抑制性和刺激性免疫受体组成，它们充当免疫系统的调节剂。肿瘤细胞可以下调表面蛋白以防止刺激性免疫受体的激活，或上调结合抑制性免疫受体的蛋白质的表达，以产生对肿瘤细胞免疫耐受的免疫环境。ICI旨在阻断肿瘤和免疫细胞之间的这些相互作用，以增强免疫细胞的抗肿瘤功能。

在活化的T细胞上表达的免疫检查点在与肿瘤细胞/抗原呈递细胞上的配体结合时导致T细胞活化的抑制

帕博利珠单抗适用于BTC缺失错配修复蛋白或微卫星不稳定性高肿瘤患者。KEYNOTE-966是一项随机、双盲3期试验，评估了帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂与安慰剂加吉西他滨和顺铂在晚期和/或不可切除胆道癌一线治疗中的比较。最近这项研究取得了阳性结果，正在等待完整数据的发布。此外，如前所述，TOPAZ-1试验证实了CisGem与度伐利尤单抗/安慰剂在未选择生物标志物人群中晚期BTC一线治疗中的新标准。

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