范建高教授：NAFLD/MAFLD的治疗2023

随着人们生活水平的提高，膳食结构及生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的发病率呈逐年上升趋势，现已成为肝硬化和肝癌发病率及其相关死亡率增长最快的病因。除了肝脏受累外，NAFLD与2型糖尿病、动脉硬化性心脑血管疾病、慢性肾脏疾病以及肝外恶性肿瘤的风险增加也具有相关性。2020年国际专家小组建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）。目前，NAFLD/MAFLD尚缺乏明确有效的治疗药物。

在第十四届慢性病毒性肝炎抗病毒治疗难点和热点学术会议上，上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任范建高教授进行了《NAFLD/MAFLD的治疗2023》的专题报告，肝胆相照平台特将精华内容整理成文，以飨读者。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是与遗传易感和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝癌[1]。NAFLD是全球最常见的慢性肝病，南美洲和中东地区患病率最高，非洲最低，包括中国在内的亚洲多数国家NAFLD患病率处于中上水平（＞25%）[2]。一项关于NAFLD全球患病率和发病率的meta分析显示，NAFLD全球患病率大约为32.4%，并随着时间推移而显著增加（2005年以前为25.5%，2016年以后为37.8%），男性高于女性（39.7% vs 25.6%）。NAFLD年发病率大约46.9/1000，男性高于女性（70.8/1000 vs 29.6/1000）[3]。NAFLD是健康体检肝脏生物化学指标异常的主要原因。脂肪肝导致的肝硬化、肝癌、肝衰竭甚至等待肝移植的病例逐渐增多。在美国，NASH已成为肝硬化/肝癌发病、肝移植需求快速增加的最主要原因[4,5]。因此，我们需要提高对NAFLD的认识并制定具有成本效益的风险分层策略，以解决日益增长的NAFLD负担。

代谢综合征（MetS）与NAFLD

美国全国健康营养调查（NHANES）III队列研究纳入1988-1994年间1448例NAFLD患者，并依据是否合并MetS进行分层分析，随访至2006年12月31日，发现MetS是NAFLD患者全因死亡、肝病死亡、心血管死亡的独立预测指标。相反，无代谢功能障碍的NAFLD患者的死亡率与无肝病个体无差异[6]。代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）和NAFLD具有相似的远期预后。除肝纤维化分期外，胰岛素抵抗是NAFLD患者肝病死亡率的预测因子，酒精性肝病（ALD）是MAFLD患者死亡率的预测因子[7]。

NAFLD的疾病进展与2型糖尿病（T2DM）以及MetS组分数量的增加紧密相关。美国人群25%以上患有NAFLD，38%以上的NAFLD患者合并糖尿病，大约56%的糖尿病患者合并NAFLD[8,9]。2022年美国心脏病学会发表声明，NAFLD患者心血管疾病风险显著增加[10]。

因此，我们需要关注NAFLD/NASH的肝外表现（如下图所示）。

2022年英国胃肠病学会和肝脏病学会联合制定了NAFLD诊疗的质控指南，强调以下三点：1. 高危人群需要筛查NAFLD；2. 通过FIB-4、FibroScan评估NAFLD患者进展期肝纤维化风险，关注动脉粥样硬化相关心血管疾病的风险；3.关注代谢功能障碍的诊断，系统评估肥胖和代谢综合征的常见组分[11]。

NAFLD的治疗

2022年美国临床内分泌学会和美国肝病学会联合推出诊疗指南，强调高危人群需要筛查NAFLD；对于NAFLD群体，干预的目标是预防动脉粥样硬化相关心血管疾病、肝病相关并发症。为达到上述目标，我们需要聚焦肥胖、糖尿病、高血压病、血脂紊乱的治疗[12]。

01 体重管理

对于NAFLD患者，适当减重非常重要。对于超重的NAFLD患者，减重不仅可使代谢相关心血管疾病获益，脂肪性肝炎也可得到缓解。减重≥7%，NASH缓解率达64%-90%；减重≥10%，肝纤维化逆转率为45%，这是当前任何药物治疗都难以匹敌的[13-16]。但是90%的患者减重很难达到上述标准并长期维持，因此虽然要注重改变生活方式减肥，但不能延误降压药、降糖药、降脂药，甚至减肥药和保肝药的及时处方[17]。

02 高血压的管理

NAFLD合并高血压患者首选血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）降血压治疗，合并肝硬化门脉高压患者可加用非选择性β受体阻滞剂。来自我国香港的最新研究显示，应用ACEI降压治疗不仅改善肾脏功能，而且可降低肝硬化、肝癌的发病风险与死亡率[18]。

03 血脂紊乱的管理

血脂紊乱的管理主要关注心血管事件的风险。即使NAFLD患者发生肝硬化，只要未达到肝硬化Child-pugh C级或慢加急性肝衰竭，心血管疾病治疗所使用的他汀，就不应减量或停用，如他汀效果不佳，还要采取其他措施以便将血液非高密度脂蛋白胆固醇降至安全范围。

他汀类药物可抗肝纤维化，阻止肝病进展，降低门脉压力，从而降低肝硬化失代偿期，减少T2DM患者肝癌、结直肠癌、Barrett食管、食管腺癌的发生风险[19]。因此，肝病医生需要注意，他汀类降脂药物可以为心血管保驾护航，肝脏安全性好且还有潜在肝脏获益。

04 糖尿病的管理

对于没有发生肝功能损伤的肝硬化及非肝硬化NAFLD患者，优先选择低血糖风险小，兼顾减肥以及心脏和肾脏获益的降血糖药物（GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂），这些药物对NASH可能也有治疗作用。二甲双胍和吡格列酮对于合并NASH的T2DM患者亦是较好的选择。

05 NAFLD相关肝硬化的预防

合并临床显著肝纤维化或进展期肝纤维化的慢性进展性NAFLD患者，即使血液转氨酶正常，肝活检未证实NASH，仍需要加强体重管理、胰岛素抵抗及代谢紊乱和炎症的防控，并需要应用抗炎保肝药物治疗或纳入新药临床试验。

维生素E800IU/d可改善无糖尿病非肝硬化NASH患者的肝脏生化学及组织学指标；但是长期大剂量应用维生素E可能增加前列腺癌、脑出血、全因死亡的风险。维生素E被推荐用于经肝活检证实的无糖尿病非肝硬化NASH患者。如果用药6个月，血清转氨酶仍无明显下降则考虑无效，建议改用其他保肝药物。我国保肝药物种类繁多，因此，根据中国保肝药物的可及性，本人并不主张常规使用维生素E治疗NAFLD。

对于NASH患者，由于无肝组织学获益，标准或高剂量的UDCA尚不推荐用于NASH及其相关肝纤维化。

FXR激动剂奥贝胆酸对于NASH患者可能改善肝纤维化且不增加NASH炎症进展。FLINT研究[20]显示，奥贝胆酸治疗72周总有效率为45%，但会引起低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白水平降低，同时存在瘙痒的副作用，因此目前尚未获批。

与药物治疗相比，减重效果最佳，因此对于NASH患者最有可能的治疗药物是能够使人体能量负平衡的药物，进而减轻体重，减重15%以上甚至使糖尿病缓解或逆转，而那些只作用于肝脏炎症损伤和纤维化的药物效果相对较弱[21]。

06 代谢手术

NAFLD的治疗仍需聚焦体重管理。生活方式干预和药物管理失败的肥胖和糖尿病合并NASH纤维化的患者，应考虑行减重的代谢手术（减重手术）。代谢手术可改善代谢心血管危险因素和NASH相关肝纤维化的组织学特征。已有研究显示：代谢手术后重度肥胖青少年NAFLD的组织学显著改善，代谢手术可降低成人NAFLD患者的全因死亡率和心血管疾病发病率。不过，我们仍不能忽略代谢手术并发症的风险，内镜下代谢手术的效果仍有待评价[22]。

07 患者自报告结局（PRO）与数字治疗

与健康对照组相比，NAFLD患者健康相关生活质量（HRQoL）评分降低，患者自我报告结局（PRO）受损。NAFLD患者HRQoL和PRO受损的负担可能比其他肝病更重，且与NAFLD的肝病严重程度密切相关。经多种药物有效治疗后，肝脏脂肪减少、NASH缓解、NAFLD活性评分下降、纤维化逆转等均与PRO评分改善相关[23]。此外，一项随机对照概念验证研究显示，新型移动健康生活方式干预的数字治疗组，体重显著降低，更多的NAFLD受试者达到临床显著体重减轻＞5%。

总  结

对合并NASH的肥胖和T2DM或MAFLD患者的管理，应从强化生活方式的改变开始。体重降低10%-15%对糖尿病和NASH都有效果，但难于达标及维持。他汀类药物、ACEI/血管紧张素受体阻断剂（ARB）、二甲双胍等药物可安全用于NASH患者，以治疗心血管风险因素，且对肝病有益。吡格列酮和维生素E可改善无肝硬化NASH，但仍需更多的安全性和有效性资料证实。SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂有望成为糖尿病合并肥胖及NAFLD患者的一线治疗方案。目前很多针对NASH及其纤维化的药物正在研发中，需关注NASH的缓解率和纤维化逆转率[22,24,25]。

总体来说，对于NAFLD患者，临床医师应特别关注其超重/腹型肥胖/肌少症性肥胖、MetS和T2DM等重要问题，需要筛查和监测上腹部超声及肝功能生化指标，系统评估代谢心血管危险因素和心血管疾病风险。治疗方面则关注减重、改善胰岛素抵抗，防治代谢心血管危险因素，从而兼顾预防心血管疾病的风险并阻止肝脏疾病进展。

参考文献 上下滑动查看

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专家简介

范建高 教授

▪上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任、二级教授、博士生导师，上海市小儿消化与营养重点实验室课题组长，上海市领军人才（优秀跟踪）

▪中国医师协会内科学分会委员、医学科普分会肝病科普专业委员会主任委员，中国医药生物技术协会理事慢病管理分会主任委员，中国药师协会罕见病用药工作委员会副主任委员，白求恩公益基金会肝胆专业委员会副主任委员，中华肝病学会委员兼脂肪肝和酒精性肝病学组名誉组长/肝病相关消化病协作组副组长，上海市肝病学会名誉主任委员，中国肝炎防治基金会理事，Hepatology等SCI期刊编委，《实用肝脏病杂志》总编辑

▪长期致力于肝病防治的研究，承担国家自然科学基金和科技部重点课题9项。第一完成人获中国宝钢教育奖、药明康德生命化学奖、上海市卫生系统银蛇奖二等奖以及5项省部级科技奖二等奖

▪主编专著和科普读物20余本，参编英文专著8本，PubMed收录论文300余篇，其中第1和/或通讯作者Nat Rev Gastroenterol Hepatol, J Hepatol, Hepatology等SCI论文140余篇，H指数>60，2020年和2021年爱思维尔中国高被引学者，2021年全国肝病领域专家学术影响力百强排名第1

本文图片皆来自授课幻灯，封面图背景来自创客贴

撰稿/肝胆相照平台 审校/范建高教授

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