瑞博西尼联合依维莫司治疗儿童新诊断DIPG及HGG中的I期试

01 研究背景

弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG）和高级别胶质瘤（HGG），预后差，DIPG的中位生存期（OS）为8-11个月，而儿童HGG的五年生存率也仅有20%左右，目前尚无具有显著疗效的治疗方案，是儿童和年轻成年肿瘤患者主要死因。

CDK4/6或CDKN2A等细胞周期检查点表达异常或PI3K/Akt/mTOR通路过度激活在DIPG和HGG等肿瘤中广泛存在，CDK4/6抑制剂联合mTOR抑制剂在DIPG或pHGG中具有治疗潜力。

依维莫司通过靶向抑制mTOR受体通路减少肿瘤细胞增殖、糖酵解和血管生成。依维莫司已获FDA批准用于晚期乳腺癌/肾癌，以及结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。瑞博西尼是一种口服小分子CDK4/6抑制剂，通过降低RB基因磷酸化水平诱导G1细胞周期停止，已被FDA批准用于治疗晚期乳腺癌，并可与依维莫司和依西美坦联合使用。在I期临床试验中，瑞博西尼用于治疗放疗后新诊断的DIPG和HGG儿童，入组的10例患者的1年生存率为89%，中位生存时间为16.1个月。以上结果为此项研究的开展奠定了基础。

02 研究方法

1.患者选择

研究的入组标准包括：

（1）新诊断的、经影像学证实的DIPG患者（年龄1-30岁），或经组织学诊断的HGG患者（年龄1-21岁）。其中，DIPG具备典型的影像学特征时不需要组织病理学确认；如影像学特征不显著，则需要活检证实为WHO 2-4级的浸润性肿瘤。HGG必须经病理学诊断为WHO 3-4级胶质瘤。如果患者进行了组织学检查，则要求免疫组化染色证实 RB蛋白阳性。

（2）在确诊后或术后30天内接受放疗，放疗完成2-4周后开始靶向治疗。

（3）KPS评分或Lansky评分≥50。

（4）实验室检查基本正常。

（5）入组前未接受过其他全身治疗方案。

2.研究设计

以28天为1周期，其中瑞博西尼服用21天后休息7天，依维莫司连续服用28天。瑞博西尼和依维莫司的起始剂量分别为120mg/m2和1.2mg/m2，按Rolling-6剂量递增方案上调剂量。在没有疾病进展或不可接受的毒性反应的情况下，患者最长可以接受2年（26个周期）的治疗，如果有持续缓解的证据，则可以持续2年以上。每周期记录并评估毒性反应情况。

研究的主要目的是：（1）确定放疗后瑞博西尼联合依维莫司的最大耐受剂量（MTD）或II期试验推荐剂量（RP2D）；（2）评估毒性反应；（3）评估瑞博西尼和依维莫司的药代动力学及药物-药物相互作用的潜力。

研究的次要目的是：（1）评估DIPG患者的总生存期（OS ）和儿童HGG患者的无事件生存期（EFS）；（2）确定出现假进展的患者比例；（3）探索两类肿瘤的分子病理特征。

03 研究结果

1.患者情况

自2017年至2020年，共纳入19例患者（中位年龄6.5岁），其中有15例为DIPG（有组织病理学结果的5例），4例为儿童HGG患者，9例有组织学诊断的患者均为Rb+，其中4例具备H3 K27M突变。

2.治疗及毒性

治疗剂量水平及剂量限制性毒性见表1。

表1 剂量限制性毒性（DLT）

剂量水平1、2、3级的患者分别有3、3、12例。另外1例患者在接受一个剂次瑞博西尼后撤回知情，未观察到毒性，无法评估最大耐受剂量（MTD）或Ⅱ期试验推荐剂量（RP2D）。18例患者中，11例接受了至少6周期治疗（中位数：6个周期，范围：1-40个周期）。

接受剂量水平1和2治疗的6例患者均没有发生剂量限制性毒性。在接受剂量水平3治疗的12例患者中有1例发生剂量限制性毒性（3级的肺部感染）。瑞博西尼的的RP2D为170mg/m2 d1-21，依维莫司的RP2D为1.5mg/m2 d1-28。MTD没有达到。

在18例可评估患者中，最常见的不良反应≤2级，包括白细胞计数下降（94%）、淋巴细胞减少（83%）、中性粒细胞减少（78%）、疲劳（72%）、贫血（67%）、高胆固醇血症（72%）、粘膜炎（67%）、高甘油三酯血症（50%）和AST升高（50%）。最常见的3/4级不良反应是中性粒细胞减少症（33%）、白细胞减少症（17%）和淋巴细胞减少症（1%）。

3例患者（17%）因毒性需要减少剂量或停止治疗。其中，2名患者减少了剂量：1例出现3级肺部感染而减量，1例在第2周期中出现3级ALT升高和4级低钾血症而减量；第3例患者在第9周期时出现4级心脏毒性（恶性心律失常），并在停药后恢复。没有患者因毒性而死亡。

3.生存与疗效

所有19例入组患者均可评估生存期。截至2021年7月，有3例患者完成了≥36个月的治疗（均为DIPG），7例患者仍然存活（1例HGG，6例DIPG），中位随访时间（定义为从开始治疗到2021年7月数据采集时）为36个月（范围：14-39个月）。

15例DIPG患者的中位OS为13.9个月，1年、2年、3年的生存率分别为53.3%、38.9%和38.9%。除外2例≤3岁的DIPG患者，其余DIPG患者的中位OS为10.8个月，1年、2年、3年的生存率分别为46.2%、28.8%和28.8%。

15例DIPG患者中有3例在影像学或临床进展后接受了二次放疗，OS分别为13个月、14个月和21+月（仍然存活）。在4例HGG患者中，EFS分别为6个月、9个月、12个月和18+个月（仍然存活），中位EFS为10.5个月。

在18例可评估疗效反应的患者中，未观察到CR或PR，6例患者在第5周期前出现明显进展，4周后的MRI随访显示，6例患者中有4例为假性进展，仍在研究中。

在所有患者中，观察到3例生存期超过2年的DIPG患者，OS分别为36+个月、36+个月和39+个月，并且每个患者都完成了36+个治疗周期，3例患者诊断时年龄均≤3岁。

两名存活时间较长的幸存者进行了肿瘤分子分析，发现CDKN2A/B和CDK4过表达。

04 结论

新诊断的DIPG和HGG患儿在放射治疗后，应用瑞博西尼联合依维莫司方案耐受性良好，RP2D为瑞博西尼 170 mg/m2 d1-21，依维莫司1.5 mg/m2 d1-28，纳入试验的15例DIPG患者的中位OS为13.9个月，初步提示该方案在DIPG中可能有效，结论需要进一步的II期临床试验结果证实。

参考文献：DeWire M, et al. Neurooncol Adv. 2022;4(1):vdac055.

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撰 稿：李寓安

审 校：张俊平