PI3K药物家族药物研发

01、靶点概述

磷脂酰肌醇-3-激酶（Phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K），可催化磷脂酰肌醇分子磷酸化，在全身组织细胞中广泛表达，PI3K分Class I、Class II和Class III，药物研发大多针对Class I PI3K。Class I PI3K有活性亚基p110有α、β、γ、δ四种亚型，α亚型的编码基因PIK3CA突变在实体瘤中是最常见的突变，目前已有PI3Kα抑制剂获批乳腺癌适应症；β亚型由于其作用底物独特，因而PI3Kβ抑制剂被认为是潜在靶向PTEN缺失肿瘤的有效药物；PI3Kγ在趋化因子依赖性白细胞的趋化性和肥大细胞的活化中起关键作用，PI3Kγ抑制剂具有控制免疫性疾病的潜力；δ亚型则富集表达于血液细胞，是重要的血液肿瘤靶点[1]。

PI3K/AKT/mTOR是PI3K的关键通路，mTOR是细胞内关键的信号调节器，PI3K位于mTOR信号通路上游，通过激活mTOR参与调控细胞增殖、凋亡、免疫、代谢等多个过程，PTEN可抑制PI3K/AKT/mTOR的信号传递[2]。细胞内PIK3CA突变，PI3K蛋白过度表达以及PTEN失活突变或缺失都会导致PI3K通路过度活跃，诱发癌症、自身免疫疾病甚至神经系统疾病。PI3K联合下游信号通路的双靶点抑制剂目前在开发中，期待这类抑制剂可克服现有药物耐药、不良反应大等缺点[3]。

PI3K/AKT/mTOR信号通路

图片来源：Castel, Pau et al, 2021

02、PI3K药物分类

PI3K药物大多集中在Class I PI3K，药物类型以小分子抑制剂为主，药物适应症以肿瘤为主（包括实体瘤和血液肿瘤），目前已获批上市的PI3K抑制剂适应症均为肿瘤，其中5款为血液肿瘤，1款为乳腺癌。近年来的研究表明PI3K在慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、特发性肺纤维化（IPF）以及神经系统疾病病理过程中也扮演重要角色，针对这些适应症的临床试验也在开展当中。

PI3K抑制剂在研适应症TOP 10

数据来源：药渡数据

根据药理作用机制可将PI3K抑制剂分为四大类：①pan-PI3K抑制剂，可抑制Class I PI3K的四种亚型，上市药物：Copanlisib（Bayer）；②PI3K选择性抑制剂，对PI3K的某一种亚型选择性抑制，上市药物：Idelalisib（Gilead）和Alpelisib（Novartis）；③PI3K双重抑制剂，可抑制PI3K两种亚型，上市药物：Duvelisib（Secura Bio）；④多靶点抑制剂，可抑制PI3K单个或多个亚型，同时可抑制其他靶点蛋白，如：PI3K/mTOR抑制剂、PI3K/DNA-PK抑制剂等，上市药物Umbralisib（TG Therapeutics）。从研发热度来看，PI3Kδ选择性抑制剂最为火热，它同时也是最早上市的PI3K抑制剂。

已上市或获批的PI3K抑制剂

数据来源citeline

03、PI3K抑制剂的挑战

随着长期临床应用，同其他抗肿瘤小分子抑制剂一样，初代PI3K抑制剂展示出选择效果不佳带来的不良反应，同时耐药现象也逐渐出现，药物的其他不足也逐渐暴露，向市场提出了迭代优化的需求。

2021年至今，PI3K抑制剂发生了3次撤销上市或撤销适应症事件：Secura Bio 撤销了duvelisib 复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的适应症；Gilead主动撤回idelalisib复发性滤泡性B细胞非霍奇性淋巴瘤和复发性小淋巴细胞癌的上市申请；拜耳向欧盟提出撤回copanlisib的边缘区淋巴瘤适应症上市申请。除了撤市事件，今年TG Therapeutics的umbralisib也被FDA调查其增加死亡风险的可能性，并暂停了该药2项临床试验；MEI Pharma的PI3Kδ抑制剂Zandelisib今年也遭到了FDA拒绝。PI3K抑制剂的临床有效性和安全性的考验。

PI3K抑制剂单用药效受制于药理机制本身以及肿瘤耐药。

PI3K异常激活导致细胞增殖异常，抑制PI3K功能，只能抑制细胞增殖，而并不能造成细胞死亡。PIK3CA突变虽然可直接导致细胞癌变，但抑制突变体的活性并不能逆转癌变的过程。这迫使PI3K抑制剂需要和化疗药、激素药或放射性治疗、其他小分子抑制剂或免疫检查点抑制剂等药物联用，以到杀死肿瘤的效果。

肿瘤耐药是肿瘤治疗中常见的问题，也是最棘手的问题之一，PIK3CA新突变类型产生、PTEN突变、AKT突变导致的PI3K信号通路代偿性激活是常见的PI3K抑制剂耐药机制[4]。

临床安全问题：PI3K生物学功能、药物选择性不佳、代谢途径不佳和临床给药方案不佳。

一些临床安全性问题来自于PI3K本身重要生物学功能被抑制。PI3Kα通路本身是胰岛素信号的经典响应通路，使用可抑制PI3Kα的抑制剂后，正常糖代谢信号响应受阻，导致胰岛素代偿性分泌，用药时血糖升高。另外，PI3Kδ和γ参与免疫细胞信号转导，这些信号通路对免疫细胞的成熟和正常功能发挥至关重要，抑制信号会导致免疫功能下降，增加用药者的感染风险[3]。

药物选择性不佳也是不良反应产生的原因，临床前研究证明PI3Kδ选择性抑制剂由于选择性不佳而影响PI3Kγ的活性，会引发自身免疫和炎症反应。

代谢途径不佳造成的肝毒性也制约着PI3K抑制剂的应用。Gilead的PI3Kδ选择性抑制剂idelalisib主要代谢产物有抑制肝药酶CYP3A4的作用，引起肝毒性，idelalisib与CD20单抗的联用更是在用药早期就观察到严重的肝毒性。

PI3K抑制剂抗肿瘤的临床给药方案为使用最大耐受量连续给药。使用该方案会造成肿瘤病人用药时免疫及糖代谢异常，使得用药病人需要长期且密切的临床检测。

04、PI3K抑制剂的新机遇

上市撤销和FDA调查事件并不意味着PI3K抑制剂的时代就此终结，相反，这些挫折提供了宝贵经验，指导着后续临床治疗用药及新一代PI3K抑制剂研发。

优化临床用药方案

PI3K抑制剂治疗应用在放化疗等一线治疗之后，对于这类型的病人来说，不良反应的耐受性较好，不良反应应对方案也可以参考前期治疗采用的应对方案。Pan-PI3K抑制剂和PI3Kδ抑制剂联合放化疗药物治疗血液肿瘤的不良反应主要是免疫力下降和肝毒性，经过多年的临床试验和临床应用证明，这些不良反应是可预料、可控制的，停药后患者可以自行恢复。

不断改良的给药和联合方案也有利于提高PI3K的安全性。PI3Kδ抑制剂idelalisib，少量中断给药时间的8%可以显著改善不良反应。间歇给药是多年临床应用给PI3K抑制剂抗肿瘤用药方案提供的重要经验教训[5]。PI3Kα抑制剂不良反应涉及胰岛素代偿性分泌，这可能影响病人血糖导致停药，联合SGLT2抑制剂或许是一条可行的解决方案，目前Artham正在开展相关临床试验。

新的研发机遇

临床用药代谢毒性、不良反应提示PI3K抑制剂研发的新方向。TG Therapeutics的umbralisib改变代谢途径，不经过CYP3A4代谢药物，减少了肝毒性。更加高选择性的PI3K亚型抑制剂（IC50值为纳摩尔级别，且小于其他亚型200倍）可减少脱靶造成的不良反应，例如Artham的PI3Kα抑制剂Serabelisib和Incyte的PI3Kδ抑制剂Parsaclisib。

克服肿瘤耐药问题，开发多靶点抑制剂或许是一个可行的方案[3]。临床上的耐药发生往往是由于PI3K下游通路被代偿性激活引发的获得性耐药，PI3K/mTOR抑制剂或PI3K/AKT/mTOR多靶点抑制剂针对PI3K信号通路多个关键蛋白，有助于克服耐药和提高疗效。另外，联合其他抗肿瘤靶点也有相得益彰的效果，例如PI3K/DNA-PK双靶点抑制剂，联合了两类抗肿瘤小分子抑制剂功能，有望增强疗效的同事，减少联合用药的毒性作用及联用剂量摸索工作。

未上市PI3K多靶点抑制剂在研情况

生物标志物

Novartis在总结III期临床数据时发现，对HR+HER2-乳腺癌患者，alpelisib仅对PIK3CA突变的病人联用氟维司群可延长三倍生存期，最终该药配合PIK3CA突变诊断试剂使用方案获FDA批准上市，该药在上市首年即销售1亿美元，现年销售额已超过3亿美元。最新报道ESR1突变也可能是HR+乳腺癌的PI3K抑制剂用药生物标志物[6]。拓展PI3K抑制剂在乳腺癌外的实体瘤适应症，需要找到其他肿瘤中的生物标志物，实现精准用药。更多的基础研究，以及更多临床回顾性分析配合，是实现这一目标所必须的。

拓展适应症

PI3K抑制剂实体瘤目前仅获批Novartis的alpelisib用于PIK3CA突变的HR+HER2-乳腺癌患者。实体瘤相对于血液肿瘤而言，其所处的微环境要更加复杂多样，近年来的研究已表明，PI3K抑制剂可间接性影响肿瘤的免疫微环境[3]，配合具体癌种的生物标志物和临床试验经验，PI3K抑制剂有较大希望拓展更多实体瘤适应症。脑肿瘤药物需要有较大的脂溶性以穿过血脑屏障，先声药业引进Kazia Therapeutics的Paxalisib有较高的血脑屏障穿透性，II期临床试验显示Paxalisib提高了MGMT非甲基化的新发胶质母细胞瘤患者中位生存期约5个月，达到17.5个月。

拓展非肿瘤适应症也是PI3K抑制剂的新机遇。PI3Kα主要用于实体瘤治疗，近年来临床前研究发现其治疗癫痫、肌萎缩侧索硬化（ALS）、帕金森等神经系统疾病和COPD上的潜力。PI3Kδ主要用于血液瘤治疗，PI3Kδ和PI3Kγ在免疫细胞生长成熟阶段发挥重要的作用，因此PI3Kδ和PI3Kγ选择性或双亚型抑制剂也在被尝试用于COPD、哮喘、过敏、干燥综合征（Sjögren syndrome）等炎症性疾病。PI3Kβ近年来研究指出其参与银屑病的发病机制，PI3Kβ抑制剂目前正尝试开发用于银屑病治疗。PI3K/mTOR抑制剂正在进行特发性肺纤维化（IPF）的临床试验。但相对于肿瘤治疗有多年的临床经验可参考，非肿瘤疾病临床经验较少。且对于一些免疫系统基本而言，病人往往需要长期甚至终身用药，因此用药剂量、不良反应的控制会比肿瘤适应症更加严格，有效性也需更多的临床试验验证。

05、PI3K抑制剂近三年交易事件

PI3K抑制剂近3年交易火热，业界对该靶点持积极态度。交易PI3K抑制剂以多靶点抑制剂最为火热，该类型抑制剂最有可能解决PI3K抑制剂在肿瘤治疗中的耐药问题，开发其他适应症的潜力也较大。PI3Kδ抑制剂和PI3K双重抑制剂交易数量也较多，选择性更高、药代优良、代谢途径优化是这2类抑制剂被买方青睐的主要原因。

PI3K抑制剂近三年交易事件汇总

SUMMARY

小结

PI3K抑制剂发展至今，已是一个在临床上被广泛认可和广泛应用的抗肿瘤药物。虽然在抗肿瘤治疗中暴露不良反应大、肝毒性等问题，但长期临床经验已总结出详细的不良反应应对方案，近年更是提出间歇给药、联合用药解决用药不良反应和毒性问题，亚型选择性更好的、代谢途径改善的PI3K抑制剂更是陆续上市为病人带来福音。耐药性的出现是抗肿瘤药物应用后的必然结果，PI3K联合mTOR、DNA-PK等多靶点抑制剂的出现能为耐药的出现提供可选的解决方案。随着生命科学研究的推进，PI3K抑制剂被发现还有治疗炎症性疾病、神经系统疾病的潜力，现已在临床推动试验。上市后8年，PI3K抑制剂再次进入发展黄金期，性质优化、联合靶点、新适应症，将是PI3K抑制剂未来的研发重点。