骨骼与结石形成的关系

高钙尿症是含钙肾结石患者中最常见的代谢异常。高钙尿症患者排泄的钙通常多于吸收的钙，表明全身钙的净损失。这种额外的尿钙来源几乎可以肯定是骨骼，它是体内最大的钙库。高钙结石形成者表现出骨矿物质密度 (BMD) 降低，这与尿钙排泄的增加有关。BMD 的降低还与骨转换标志物的增加以及骨折的增加有关。在人类中，很难确定高钙尿结石形成者 BMD 降低的原因。为了研究高钙尿症对骨骼的影响，我们利用了我们的遗传性高钙尿症结石形成 (GHS) 大鼠，它们是通过连续近亲繁殖最具高钙质的 Sprague-Dawley 大鼠而开发的。GHS 大鼠比同样喂养的对照组排出更多的尿钙，并且所有 GHS 大鼠都形成肾结石，而对照大鼠则没有。高钙尿症是由于钙稳态的系统性失调，肠道钙吸收增加，骨矿物质吸收增强，肾小管钙重吸收减少，与所有这些靶组织中维生素 D 受体的增加有关。我们最近发现，用充足的钙饮食喂养的 GHS 大鼠 BMD 降低，并且它们的骨骼更容易骨折，这表明骨骼的内在疾病并非继发于饮食。

高钙结石形成者的骨吸收

与不形成结石的人相比，大多数患有含钙 (Ca) 肾结石的人都属于高钙尿症 [ 1 – 3 ]。高钙尿症会增加尿液中磷酸氢钙和草酸钙固相的过饱和度，从而增加晶体成核和生长成具有临床意义的肾结石的可能性 [ 4 ]。高钙尿症患者排泄的钙通常多于吸收的钙，反映了全身钙的净损失 [ 2 , 5 , 6]. 在高钙尿症患者和肾结石形成者中，低钙饮食通常会导致更多的净 Ca 排泄，而不是 Ca 吸收的任何增加，这表明这种额外尿液 (U) Ca 的来源几乎可以肯定是骨骼，它是体内 Ca 的最大储存库 [ 7 ]。空腹高钙尿症患者的脊柱骨密度显着降低 [ 8 ]，Pietschmann 等人。发现与正常尿钙患者相比，高钙尿患者的脊柱 BMD 较低 [ 9 ]。然而，在特发性高钙尿症患者中观察到的骨病理学尚不明确。

在男性 [ 10 ] 和女性 [ 11 ] 结石形成者中，骨矿物质密度 (BMD) 与 UCa 排泄呈负相关，但在非结石形成者中则不然 [ 7 ]。许多研究使用多种方法，包括放射密度测定法、定量计算机断层扫描 (CT)、双能 X 射线吸收测定法和单光子吸收测定法，证实肾结石患者的 BMD 与匹配患者相比有降低，通常是轻度降低控制 [ 5 , 9 , 12 – 16 ]。

杰格等人。发现与对照组相比，结石形成者稍短，胫骨骨干和胫骨骨骺处的 BMD 显着降低 [ 12 ]。Giannini 发现，49 名患有特发性高钙尿症的复发性结石患者的腰椎 Z 评分低于正常对照组 [ 13 ]。米萨尔达席尔瓦等人。检查了 40 名结石形成者的骨形成和吸收参数，并将 10 名归类为骨质减少 [ 14 ]。塔斯卡等。发现高钙尿症患者的 L1–L2 椎骨 Z 评分比对照组更负 [ 15 ]。对大量变量进行调整后，分析第3国家健康和营养检查调查 (NHANES III) 表明，有肾结石病史的男性股骨颈 BMD 低于没有结石病史的男性 [ 17 ]。对一大群老年男性的分析再次表明，肾结石与股骨颈 BMD 降低之间存在关联 [ 18 ]。因此，与正常患者相比，高钙结石形成者的椎骨和长骨骨密度均降低；然而，尚不清楚这些骨类型中的任何一种是否比另一种更受影响。

特发性高钙尿症与骨转换增加的标志物有关，这可能为 BMD 降低提供了可能的解释 [ 16 , 19 ]。未经选择的特发性高钙尿症患者尿羟脯氨酸水平升高 [ 16 ]，肾小管 Ca 重吸收缺陷的结石患者血清骨钙素水平升高，但仅肠道 Ca 吸收过多的患者 [ 19 ] 不会升高。47 Ca的骨转换研究表明骨形成和吸收增加，后者占主导地位 [ 20 ]。已知会增加骨吸收的细胞因子也显示在特发性高钙尿症患者中升高 [ 8, 14 , 21 , 22 ]。Pacifici 表明，细胞因子白细胞介素 1 (IL-1) 在空腹高钙尿症患者的单核细胞中升高，但在肠道 Ca 吸收过多的患者中没有升高 [ 8 ]。Weisinger 证实了 IL-1 的升高，还证明了 IL-6 和肿瘤坏死因子 α (TNF-α) 升高 [ 21 ]。其他人也做出了类似的观察 [ 14 , 22 ]。在一些检查骨活检的研究中，最一致地观察到与低骨形成和更新相符的图片 [ 16 , 23]. 一项针对特发性高钙男性结石形成者的回顾性研究发现，与这些患者低 BMD 相关的唯一生物学因素是 2 天钙限制饮食后的空腹高钙尿症 [ 24 ]。这表明一种独立于甲状旁腺的病理过程导致骨 Ca 流出，可能被用作识别高钙尿症患者 BMD 降低风险的工具。

根据观察到的肾结石患者 BMD 和骨转换的变化，他们的骨折率高于没有肾结石的受试者可能并不奇怪 [ 16 ]。在 NHANES III 中，结石成型者手腕和脊柱骨折的风险增加 [ 17 ]，并且在回顾性分析中，结石成型者的椎骨骨折发生率增加，但其他部位的骨折没有增加 [ 16 ]]. 骨折率的变化发生的时间比 BMD 的变化长得多。由于 BMD 降低比骨折率增加更早出现，因此人们更加关注与高钙尿症和肾结石相关的 BMD 降低，以试图了解由于高钙尿症而发生的骨骼变化的潜在机制。与人类特发性高钙尿症相关的 BMD 降低可能是由原发性骨形成和/或吸收障碍引起的。或者，BMD 的降低可能是由于结石形成者和正常对照者在肾脏处理饮食成分（例如钙、钠和/或蛋白质）方面的差异，可能在一生中。这些物质中的每一种都会影响尿钙的排泄 [ 25] 以及潜在的 BMD 或骨骼结构。在人类中，几乎不可能通过实验确定导致观察到的 BMD 下降的主要致病因素。

在过去几十年中，肾结石病的患病率有所增加 [ 65 ]。导致肾结石的高钙尿症是钙稳态的全身性紊乱，与导致骨折的骨病以及慢性肾病、冠状动脉疾病、高血压和其他代谢紊乱的风险增加有关 [ 66 ]。

含钙肾结石患者代谢治疗成功的主要终点是结石复发率降低 [ 1 – 3 ]。如上所述，与非结石形成者相比，结石形成者的BMD [ 5、9、12-17、67 ]降低，骨折率增加[ 16、17 ]。虽然减少复发性结石形成是一个重要目标，但临床医生同样应该关注的是维持和改善患者的 BMD 和骨质量 [ 67]. 虽然急性结石发作通常会很快得到解决，但由于与骨折相关的骨性并发症，患者可能会在余生中生活在疼痛和功能下降 [ 68 ] 中。我们利用 GHS 大鼠，不仅是为了更好地了解高钙尿症和结石形成的发病机制，也是为了研究它们的骨骼。有了从这个重要模型中获得的知识，它密切反映了人类高钙尿症和结石形成的生理学，我们将能够更好地理解和治疗高钙尿症结石形成者的骨骼疾病，并最终减少骨折。

GHS 大鼠 Ca 稳态的系统异常

与喂食可比膳食钙 (D Ca ) 的对照大鼠相比，GHS 大鼠表现出肠道钙吸收增加 (αCa)、骨吸收增加 (Br Ca ) 和肾钙重吸收减少 (fr Ca )。

Krieger NS, Bushinsky DA. The relation between bone and stone formation. Calcif Tissue Int. 2013 Oct;93(4):374-81. doi: 10.1007/s00223-012-9686-2. Epub 2012 Dec 18. PMID: 23247537; PMCID: PMC3625692.