李富宇 | 扩大根治术在肝门部胆管癌中的应用

扩大根治术在肝门部胆管癌中的应用

胡雅菲, 胡海洁, 李富宇. 扩大根治术在肝门部胆管癌中的应用. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(12): 1554-1558. doi: 10.7507/1007-9424.202207010

李富宇

教授、博士研究生导师，四川大学华西医院胆道外科主任。美国圣约翰·霍普金斯大学肿瘤外科学博士后，四川大学华西医院移植免疫学博士后；中华医学会外科学分会青年委员、中华医学会营养学组委员、中国医师协会胆道外科学组委员、中国医师协会微创外科学组委员、国际肝胆胰协会中国分会胆石病专委会副主任委员、中华医学会肠内场外营养学会加速康复外科协作组副主任委员、中国医师协会机器人外科分会肝胆胰学组委员、中国抗癌协会腹腔镜与机器人外科分会委员、世界内镜医师协会消化外科联盟执行理事长、四川省卫生厅学术带头人、国际肝胆胰协会中国分会胆道肿瘤学组委员、四川省肿瘤学会胆胰肿瘤专委会副主任委员、四川省康复医学肝胆胰专委会副主任委员、中国老年保健协会肝胆胰专委会副主任委员、中国研究型医院老年外科常委。擅长肝胆胰肿瘤、腹腔镜、达芬奇机器人微创外科。

摘  要

目前，扩大根治术在肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，hCCA）中的应用争议较大，笔者综述了近年来发表的相关文献并结合自已的经验，初步探讨了扩大根治术在hCCA中的应用价值，认为：对于部分严格选择的hCCA病例，在保证患者安全的前提下，扩大根治术是hCCA患者获得R0切除的重要治疗方法，患者的生存状态好于姑息手术者，但需严格掌握适应证；对于hCCA患者，是否采取扩大根治术以及具体手术切除的范围需在术前全面评估和充分准备的前提下，以病变范围以及受累的脏器、组织和血管为基础实施个体化手术方案，不可盲目进行扩大根治术。

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma， hCCA）约占所有胆管肿瘤病例的2/3，并且发病率逐渐升高。hCCA侵袭强，容易发生早期转移；同时由于缺乏疗效确实的化学治疗药物，根治性手术切除仍是目前hCCA患者获得长期生存的主要治疗方式[1-2]。据相关研究[3]报道，实施根治性手术切除后的hCCA患者5年总生存率可达25%～40%，而大多数无法切除的晚期hCCA患者可能在确诊后6～12个月内死亡。由此可见，根治性切除对hCCA的重要性，即使对进展期hCCA亦然[4-6]。

由于胆管后方即是门静脉和右肝动脉，同时hCCA的侵袭性较强，因此hCCA合并血管侵犯的概率并不低；由于hCCA和肝门部的血管结构非常接近，为获得根治性切除（R0切除）必要时需要联合门静脉和肝动脉切除重建。门静脉侵犯曾是hCCA不能手术切除的主要原因，肝动脉侵犯也曾被认为是进行手术的禁忌证。但是随着外科技术的进步和肝动脉吻合、微血管手术的应用，目前血管侵犯已并非hCCA手术绝对禁忌证，但手术适应证仍必须严格把握[6-9]。

hCCA的上述特点决定了其手术的复杂性，对于进展期hCCA合并邻近脏器和血管侵犯的病例，如若获得R0切除，扩大根治术可能势在必行，但目前行hCCA扩大根治术似乎并未达到预期的理想疗效[3, 10-11]。此外，hCCA根治性切除手术要求有全面的术前影像学和肝功能评估，手术涉及肝切除、淋巴结清扫、血管切除重建、精准胆肠吻合术等肝胆外科中几乎所有技术，手术难度大，风险高。因此对进展期hCCA行扩大根治术的安全性争议较大，包括患者术后残余肝脏体积小，肝功衰竭、胰瘘等并发症的发生，围手术期死亡率相对也较高。此外有报道[12-16]认为，扩大根治术对部分hCCA病例远期疗效获益改善似乎并不明显，部分病例行扩大根治术后似乎并未达到预期的生存获益也是目前hCCA扩大根治术的主要争议所在。

随着手术技术的提高、围手术期管理方法的改善，hCCA根治性（R0切除）切除率、远期疗效和手术安全性较前已有一定的改观。有研究结果[17]显示，肝胆胰联合切除术（hepatopancreatoduodenectomy，HPD）死亡率下降至5%，甚至有死亡率为0的报道，相对于既往研究报道的13%～60%术后死亡率有显著改善，但应注意包括HPD在内的肿瘤根治性扩大切除术可能仍然具有较高的围手术期风险。行扩大根治术治疗其术后并发症发生率和围手术期死亡率需进一步降低，患者生存质量的改善需进一步提高[14, 18-20]。

笔者现就hCCA的联合脏器、血管和淋巴结切除的现有文献予以复习并分析归纳总结，以期为hCCA扩大根治术的应用、规范其适应证以及提高远期疗效提供参考。

1  肝胆胰联合切除术在hCCA中的应用

对于进展期、侵犯范围广、相对晚期的hCCA，HBPT可能是理论上获得生存受益和实践中达到R0切除的重要治疗方式，可能为部分hCCA患者带来生存获益，目前生存期可能长于姑息治疗者。但由于行HPD病例总体分期均较晚，其生存期短于未行HPD病例也是必然的结果。肿瘤的分期和病理结果是决定肿瘤患者生存的首要重要因素，外科手术和药物干预目前仅是影响肿瘤发展和转归的重要因素。在有关胆管肿瘤的HPD与非HPD的对比研究中，Ebata 等[21]结合大宗病例，认为HPD对进展期/晚期hCCA具有一定的可行性和潜在获益价值，提出胆管癌-HPD的手术适应证：肝门部肿瘤向下侵犯胰腺段胆管、远端胆管癌侵犯肝门部，结节性肿瘤伴随着大团块样淋巴结转移至胰腺周围，肝门部及胰腺段胆管有多个肿瘤浸润或肿瘤广泛侵犯整个肝外胆管。在HPD用于hCCA安全性与疗效的两项最重要研究中，一项来自于东京大学的HPD经验（52 例，2018年） [22]，其结果表明，术后患者总体并发症发生率为88%，围手术期死亡率为1.9%；HPD 术后1、3和5年总体生存率分别为79.3%、 47.9%和 44.5%；术后1、3和5年无瘤生存率分别为56.0%、38.3%和34.8%。另一项来自于名古屋大学的HPD经验（85例，2012年） [21]，其结果表明，术后并发症发生率Clavien Ⅲ级为68.2%， Clavien Ⅳ级为 7.1%，死亡率为2.4%；HPD 术后1、3、5和10年生存率分别为79.7%、48.5%、37.4%和32.1%，中位生存时间为31.2个月；未切除组术后1和3年生存率分别为 35.6%和2.9%，中位生存时间为8.6个月；与未切除组比较，HPD组患者生存明显获益。上述两项研究在获得可接受的并发症发生率和死亡率的同时，取得了令人惊奇的远期疗效，在一定程度上证实了HPD在相对晚期hCCA中可能的应用价值。西方医学中心关于HPD的报道很少。1篇评估欧洲多中心[23]HPD的安全性和有效性的研究纳入了2003年1月至2018年1月不同中心所有接受HPD治疗的总共66例胆管恶性肿瘤患者（hCCA或胆囊癌患者），HPD术后90 d死亡率为17%，排除90 d死亡率后hCCA 的3年总生存率为80%；多变量分析结果提示R0切除对晚期hCCA患者术后总生存率有显著影响；该研究结果同样提示HPD虽然可能在一定程度上与围手术期死亡相关，但对hCCA远期生存改善可能有一定好处；该研究也认为获得R0切缘对于提高进展期hCCA患者生存率至关重要，这也和其他相关文献结果[24-27]具有可比性。

鉴于上述HPD用于hCCA或进展期hCCA的相关研究，名古屋大学提出：对于晚期广泛浸润、常规手术难以切除的患者，HPD可能会提高hCCA患者手术切除率，并且随着手术技术的提高，围手术期管理的改善，HPD可能会提高hCCA患者的远期疗效，成为继肝切除、胆管切除、胰十二指肠切除术后的第4个标准术式。但鉴于HPD的复杂性，如何选择合适的病例，如何降低HPD的术后并发症，优化和规范HPD的手术流程，以及远期疗效的对比分析仍然需要大宗病例的对照研究进行进一步的验证和探讨。

2  联合血管切除重建治疗hCCA

2.1   联合门静脉切除治疗hCCA

hCCA侵袭强，容易发生早期转移；根治性的手术切除是目前唯一可能帮助患者实现长期生存的治疗方法；获得R0切除的hCCA患者的生存率明显优于未获得阴性切缘的患者。目前的研究结果显示，获得R0切缘的hCCA患者其5年生存率在20%～40%之间，而行姑息治疗的hCCA患者5年生存率小5%。病理学发现：半数的hCCA为高分化至中分化，但是分化好的腺癌仍常见局部或超出胆管浆膜的浸润，肿瘤一旦突破浆膜，81.4%的标本有神经和淋巴间隙的转移，血管侵犯率也明显增高，因此30%～40%的hCCA手术时已有肝实质的侵犯或肝转移，神经和肝脏侵犯均系术后易复发和影响预后的高危因素，鉴于hCCA具有多极化浸润生物学特性，为提高切除率及生存率，建议联合肝叶及血管切除以保证足够切缘，并常规实施区域淋巴结和神经丛廓清措施。基于这样一个事实：提高远期生存率的关键是获得R0切除，实现纵向、横向及三维空间内无瘤切缘根治性手术切除，先断肝后断胆管以保证足够的切缘，以及术中胆管与周围肝组织断端的全面病理学检查可能是hCCA的最佳治疗选择。

hCCA解剖位置特殊，血管侵犯率高，进展期的hCCA相对更容易累及门静脉。因此，为获得R0切除，需联合门静脉切除（portal vein resection，PVR）。与未切除组相比，联合PVR组患者的5年生存率较差，可能与肿瘤分期较晚有关[2]。但也有研究[28]认为，PVR能改善hCCA患者的生存预后。1篇纳入了13篇回顾性研究总计1 921例hCCA患者的荟萃分析结果[29]认为，联合PVR治疗的晚期hCCA患者与未行PVR的患者相比，未获得明显生存获益（HR=1.90），但是相较于未行手术的患者，联合PVR在一定程度上延长了hCCA患者的总体生存期（HR=0.33）；值得注意的是文章同时指出，对于联合PVR治疗的hCCA患者其肿瘤分期更晚、淋巴结转移率和周围神经浸润率更高、R0切除率更低。肿瘤的分期可能也决定了联合PVR组的远期生存率低于未联合PVR组，这并非手术本身因素造成的，反之，如不联合PVR，患者的生存期或许更短[6]。2022年发表的1篇meta分析结果[30]指出：最近的大多数研究表明，PVR不会导致预后不良。

关于联合PVR安全性方面， 有报道指出联合PVR切除术后患者的死亡率为7.3%。随着手术技术的提高和围手术期管理的改进，hCCA术后死亡率也显著降低。现在，联合PVR术的hCCA根治术可以相对安全地进行。有文献[31]报道联合血管切除组包括肝动脉切除后患者死亡率为3.6%；另有文献[32]报道联合血管切除与未联合血管切除2组患者的死亡率相当。

综上所述：当门静脉浸润成为肿瘤根治性切除的唯一阻碍时，PVR及重建是获得R0切除以及改善患者预后的唯一方式；PVR及重建可能不会增加围手术期死亡率和并发症发生率，联合PVR及重建是安全可行的，姑息手术者生存率将大大降低。因此对于晚期、进展期，合并门静脉受累的hCCA患者，联合PVR在内的积极手术切除治疗可能是有效而安全的，在获得阴性切缘，实现R0切除的前提下可为一些hCCA患者提供长期生存的可能。但是由于多数研究属于小样本量、单中心的回顾性研究，我们仍然需要多中心的大宗病例以及随机对照试验来验证联合PVR治疗hCCA的价值。

2.2   联合肝动脉切除治疗hCCA

虽然目前的研究显示，对于进展期hCCA联合PVR可能并不会增高患者术后并发症发生率和死亡率，但是联合肝动脉切除（hepatic artery resection，HAR）重建可能会导致术后并发症发生率及围手术期死亡率的增高，而且HAR组术后患者总体生存率可能明显低于非HAR组[8]。一项荟萃分析[33]纳入2 457例hCCA患者，其中669例进行了联合血管切除，其结果显示，与未联合HAR组相比，PVR+HAR切除组患者术后的死亡率显著增高（OR=4.48，P=0.000 3），并且接受PVR+HAR切除后的患者发生吻合口漏的概率更高；同时该研究的亚组分析认为，联合HAR是造成联合血管切除患者术后并发症发生率和死亡率增高的主要原因。上述研究提示我们要注意联合HAR的手术风险。近期发表的1篇meta分析[34]纳入了2007–2020年发表的10项回顾性队列研究，共2 530例患者（HAR组408例，对照组2 122例），其分析结果显示：与对照组比较，HAR组患者的术后死亡率（6.8% 比3.3%，P=0.009）和并发症发生率（Clavien-Dindo分类 ≥3级，52% 比 47%、P=0.04）较高，而1年（54% 比 69%）、3年（34% 比 38%）和5年（18% 比 29%）生存率均较低。该结果提示，联合HAR组患者的并发症发生率和死亡率较高，长期生存率较低。联合HAR切除后可能导致出血、动脉血栓和假性动脉瘤的形成，可能是死亡率增加的原因之一。在此需着重指出的是，联合HAR重建可能是导致术后并发症发生率和围手术期死亡率增高的原因，这可能与肝动脉重建仍有待改善和提高有一定关系。

近年有研究[35]显示， hCCA患者联合HAR可能会增高术后并发症发生率以及围手术期死亡率，充分的术前评估和动脉重建技术的提高或可能有助于降低并发症发生率；联合HAR 患者的远期生存率低于非HAR患者，但仍高于姑息手术患者；对于有可能获得长期生存且具备肝动脉切除重建客观条件的患者，HAR后重建可能为推荐术式；对于hCCA，无论是联合PVR或者HAR患者其术后的生存率均明显高于姑息治疗患者。因此，当血管浸润成为hCCA根治性切除的唯一阻碍时，联合血管切除以及重建以期获得R0切缘可能仍然是hCCA推荐的术式[8, 36]。

3  展望

对于hCCA患者，是否采取扩大根治术以及具体手术切除的范围需在术前全面评估和充分准备的前提下，以病变范围以及受累的脏器、组织和血管为基础实施个体化手术方案，不可盲目进行扩大根治术，患者的围手术期安全和远期生存获益是手术治疗的原则和目的。此外，hCCA扩大根治术的适应证、禁忌证、手术规范和远期疗效仍需多中心大宗病例共同验证和探讨。尽管根治性手术切除是目前hCCA唯一可能的治愈方法，肿瘤的分期和病理结果是决定肿瘤患者生存的首要因素，外科手术和药物干预目前仅是影响肿瘤发展和转归的主要因素。

重要声明和参考文献略。