一文理解再生医学

文章来源：思宇MedTech ；编辑：白晓菲

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这是“再生医学”系列第1篇。

近年来，慢性病、遗传疾病及癌症等发病率逐年攀升，激发了对创新疗法的投资增加，再生医学产品研发管线也创新高，成为了全球再生医疗市场发展的重要驱动力。目前，干细胞、生物再生材料、器官再生等细分场景都已经是医疗领域的潜力赛道，布局企业多，研究进展迅速。

截止2022年12月22日，我国已获批的再生医学类、创新医疗器械产品，有深圳艾尼尔、广州优得清、上海松力生物、青岛中皓生物、江苏益通生物、北京汇福康、苏州卓阮医疗、北京米赫医疗、北京博辉瑞进等，列表如下：

01、什么是再生医学？

当你刮伤膝盖、骨折或割伤自己时，身体能够自愈。但对于某些疾病，如糖尿病或心脏病，却需要依靠外部力量。

再生医学领域，科学家们正在寻找类似于帮助身体自愈机制的疗法和策略，帮忙人类延长生命。再生医学在20世纪90年代首次兴起，当时组织工程在干细胞研究和皮肤移植等变得流行。

再生医学的目标是替换或重新启动因疾病、损伤、年龄或其他问题而受损的组织或器官，而不是通过药物和程序来治疗症状。

再生发生在三个层面：

分子：这包括构成身体的小分子，如DNA、脂肪和碳水化合物。

细胞：包括神经元或轴突等细胞结构，它们负责人体内的细胞生长和繁殖。

组织：包括血液、皮肤、骨骼或肌肉。

它是如何工作的？

虽然许多形式的再生医学研究仍在进行中，但有些已经投入使用。其中之一是干细胞疗法。这是科学家们在实验室里培育专门的干细胞的时候。根据需要，可以指导他们像某些类型的细胞一样工作，比如心脏、血液或神经中的细胞。

例如，如果你患有心脏病，这些实验室制造的心肌细胞可以用作移植组织，帮助修复或替换受损的心脏细胞。

再生医学用于什么？

几种治疗方法和条件包括：

1型糖尿病

心血管组织修复

脑损伤组织修复

免疫系统改善

细胞疗法

组织工程

皮肤创伤

某些癌症

器官移植

再生医学的主要领域包括：

1.组织工程和生物材料。这是当生物材料——由三维（3D）打印制成，使用金属、陶瓷和叫做支架的聚合物——被放入你的体内，新组织需要生长。

2.细胞疗法。我们每个人都有数百万的成体干细胞。这是我们身体自我修复的方式之一。研究表明，如果将成年干细胞分组并注射到有疾病或组织损伤的区域，干细胞可以在一定条件下帮助重建新组织。

成人干细胞可以从身体的各个部位获取，例如：血、脂肪、骨髓、牙髓、骨骼肌、脐带血（出生后在脐带和胎盘中发现的血液）……

科学家正在进行研究，以了解更多有关组织和器官再生的细胞疗法。

3.医疗器械和人工器官。如果你的器官功能太差，需要更换，医生通常会建议你进行器官移植。但很难找到合适的器官捐献者，而且往往需要很多时间。当你需要一个新的肾或肺时，时间至关重要。

在这些情况下，再生医学利用工程学和机器人技术提出了支持衰竭器官的技术和机器。例如，您的医生可以在体内放置心室辅助装置（VAD），以帮助在复杂的移植过程中解决循环问题。（注意，下文监管中，有我国的再生医学医疗器械界定，并不包括人工心脏等；但是从患者理解的角度，这确实是一种“再生”。）

02、再生医学的监管

在我国《“十三五”卫生与健康科技创新专项规划》中，再生医学已被纳入重点研究领域。以加快再生医学等生物治疗前沿技术的临床应用和转化，提升我国医学前沿领域原创水平。

根据美国食品药品监督管理局FDA官网上的界定，再生医学（Regenerative medicine）是指恢复、替换或重建细胞、组织或器官以治疗或减轻疾病的一般方法。FDA在这一类别中监管的产品类型包括细胞疗法、治疗性组织工程产品、使用此类疗法或产品的任何组合产品、某些基因治疗产品以及人体细胞和组织产品。

FDA于2016年12月13日在21世纪治愈法案（21st Century Cures Act）中颁布并开始实施了针对再生医学先进疗法的认定。

Regenerative Medicine Advanced Therapy，简称RMAT，是一种研发与审评加速通道，旨在加快用于治疗严重疾病的药物的研发与审评，从而尽早满足患者的治疗需求。获得RMAT的药物必须同时满足下列条件：

（1）该药物是一种再生医学疗法，定义为细胞疗法或基因治疗、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品，或使用此类疗法或产品的任何组合产品；

（2）该药物旨在治疗、改变、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症；

（3）初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求。

FDA 把再生医学产品作为组合产品来管理，涉及再生医学产品的主要有三大审评中心：

药品评价研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）；

生物制品评价研究中心（Center for Biologic Evaluation and Research，CBER）；

器械和放射卫生中心（Center for Devices and Radiological Health，CDRH）。

FDA 的目标是有效利用现有资源和专业知识，依赖现有的、具有相关专业知识的美国 FDA 审评中心之间的协作，而不是采用足够数量和多学科的审评人员组成适用于再生医学的独立“审查 库（review silo）”。美 国 FDA 组合产品办公室（Office of Combination Products，OCP）根据再生医学产品的主要作用机制，来确定产品上市时的牵头审评中心和协作中心，同时也确定了产品从预申请、法规建议，到申请审批过程，再到上市后监督的整个法规监管流程。

根据我国器审中心文章描述，再生医学及组织工程涉及医疗器械一般有三种情形，第一是包括细胞、生长因子、支架材料三要素的真正意义的组织工程医疗产品；第二是添加生长因子的支架材料；第三是作为组织工程支架单独使用的生物材料。前两种一般按照药械组合产品管理，第三种按照医疗器械管理。

03、再生医学类医疗器械

按照医疗器械管理的、组织重塑及再生性医疗器械，指利用宿主自身组织重塑和再生原理实现对患者组织器官缺损的修复，能够解决现阶段用常规医疗器械难以解决的临床问题，具有显著的临床应用价值。

相关医疗器械包括：神经修复材料、人工角膜基质、疝修补补片、硬脑脊膜补片、肛瘘修复材料等。

1.神经修复材料

神经修补材料有猪周围神经细胞外基质、经脱细胞处理的同种异体周围神经、壳聚糖、甲壳素等生物来源材料，也有聚乙醇酸、DL-丙交酯与己内酯共聚物等合成材料，一般为管状结构，适用于周围神经损伤或缺损的修复。

已有医用人工神经移植物（2015年第4号公示）和神经套接管（2017年第10号公示）的器械通过创新特别审查程序；周围神经套接管于2021年获批。申请人宣称的产品创新点在于根据周围神经再生的原理，模拟神经的结构，作为引导施旺细胞迁移和神经轴突生长的桥梁和通道，为神经断端的修复提供了良好的再生保护空间。

2.人工角膜基质

人工角膜基质取材于猪眼角膜，经病毒灭活与脱细胞等工艺制备而成，是猪角膜的细胞外基质，由前弹力层和部分基质层构成，主要成分为胶原蛋白。产品适用于未累及全层的角膜溃疡的治疗。

目前有脱细胞角膜基质、脱细胞角膜植片、人工角膜等四个器械通过创新特别审查程序并获准上市，产品创新点在于患者的角膜基质细胞迁入和增殖，逐渐使角膜植片宿主化，产生细胞外基质，一定程度上形成自身角膜基质组织，从而对原病损部位进行重塑。

3.脱细胞结膜基质

脱细胞结膜基质取材于猪眼结膜，经病毒灭活与脱细胞等工艺制备而成，天然结膜的纤维层和结膜下组织构成，主要成分为胶原。产品适用于眼表上皮和结膜缺损的修复。

目前有一个创新器械，通过创新特别审查程序（2019年第5号公示），申请人宣称的创新点在于作为眼表上皮和结膜缺损的替代物，引导基质胶原蛋白的合成及上皮细胞再生修复。

4.疝修补补片

疝修补补片产品种类较多，有猪小肠粘膜下层、同种异体真皮等生物源膜材料制备的疝补片，也有乙交酯与三亚甲基碳酸酯共聚物等可吸收合成高分子材料制备的疝补片。适用于各类疝和腹壁缺损的修复。

目前有复合疝修补补片和生物疝修补补片两个器械通过创新特别审查程序产品，分别于2018年和2021年获准上市，以L-丙交酯、己内酯的共聚物与猪源纤维蛋白原的共混物为原料，采用静电纺技术制成，产品创新点在于产品比表面积大及具有亲水性，有助于宿主自体创伤愈合因子和细胞的趋化粘附，促进材料自身的降解和有助于机体修复缺损组织，恢复正常结构和功能。后者还未申报注册，由猪基底膜和小肠粘膜下层复合制成，申请人宣称的产品创新点为植入体内后，诱导内源性组织再生修复组织缺损，降低产品植入后血清肿、发热等不良反应的发生率。

5.吻合口加固修补片

吻合口加固修补片，由脱细胞猪小肠粘膜下层基质材料与背衬材料由牵引线进行缝合，适用于加固吻/缝合处组织、止血和防漏气。有一款产品已于2022年获批。申请人宣称的产品创新点为该产品降解过程中诱导组织修复，吻合口加固置于组织和钛钉之间，使组织断面均匀受压，分散钉孔处应力，提高吻/缝合处抗撕裂强度、爆破强度。

6.硬脑脊膜补片

硬脑脊膜补片的材料包括牛跟腱提取的胶原蛋白、牛脱细胞真皮基质、经过静电纺丝的聚乳酸与明胶、脱细胞处理的猪小肠粘膜下层组织、乙醇酸-乳酸-己内酯共聚物等。适用于硬脑脊膜的修复和替代。

7.肛瘘修复材料

肛瘘修复材料由猪小肠粘膜下层组织、同种异体真皮经脱细胞工艺处理制备。适用于肛瘘的修复。

再生医学对监管带来了挑战，根据FDA官网提供的内容举例如下：

由一种新的生物材料制成的3D打印支架，其中的细胞来自体外的同种异体干细胞。支架允许多种细胞类型在单个植入物上生长，以加速组织生长。这种类型的产品引发了影响监管评估的科学问题，需要FDA研究人员进行评估：  

使用同种异体干细胞可能会出现活组织和3D打印植入物之间的相容性问题或免疫反应，例如炎症。

产品类型不能在其最终保温容器中灭菌（最终灭菌），因此在不影响其结构和功能的情况下评估最终产品的无菌性是一项挑战。

需要方法来预测分化的细胞是否会恢复为干细胞或产生肿瘤。

植入此类产品后，存在关于细胞是留在原位还是迁移到可能造成伤害的身体其他部位的问题。

需要基于物理的定量模式来评估植入后产品重塑期间和之后再生组织的质量。

如果支架设计为以与细胞增殖成比例的速率再吸收（溶解），则会出现关于对支架结构完整性、降解产物的生物相容性、细胞存活和增殖以及再生组织的结构和功能完整性的影响的其他问题。

——未完待续——