体外研究中,抗hKLK5/7双抗完全恢复了由hKLK5和hKLK7诱导的上皮角质形成细胞的通透性;也抵消了角质形成细胞中SPINK5基因缺陷的影响。已有研究表明,转录Kazal型相关蛋白酶抑制蛋白(LEKTI)的SPINK5基因的突变,是造成Netherton综合征的原因。
01、抗KLK5/7双抗的开发
近日(2022年12月14日),来自基因泰克的研究人员在Science Translational Medicine杂志上发表了一篇题为“Dual antibody inhibition of KLK5 and KLK7 for Netherton syndrome and atopic dermatitis”的研究论文,提供了KLK5/7双抗治疗皮肤病(包括罕见皮肤病Netherton综合征和特应性皮炎)的临床前概念验证,为临床的进一步开发提供了依据。
激肽释放酶(KLK)介导的皮肤脱屑失调与罕见的Netherton综合征(NS),以及其他炎症性皮肤病特别是特应性皮炎(AD)有关。然而,目前尚无专门针对KLK治疗皮肤病的药物。
研究中,科学家们首先开发了抗mKLK5单抗和抗mKLK7单抗,对KLK5和KLK7抑制策略在NS皮炎和AD皮炎中的作用进行了验证。研究显示,这些KLK抗体在NS和AD小鼠模型中具有保护作用,共同施用后可促进修复受损的皮肤屏障并减轻皮肤炎症。
为了实现临床转化,研究人员采用 knobs-into-holes和charge pair策略设计了能够有效抑制hKLK5和hKLK7的人源化双特异性抗体,同时在IgG1型的Fc进行N297G突变,以Fc相关消除效应功能。该抗KLK5/KLK7通过靶向远离KLK5活性位点的的变构位点来发挥抑制活性。
体外研究中,抗hKLK5/7双抗完全恢复了由hKLK5和hKLK7诱导的上皮角质形成细胞的通透性;也抵消了角质形成细胞中SPINK5基因缺陷的影响。已有研究表明,转录Kazal型相关蛋白酶抑制蛋白(LEKTI)的SPINK5基因的突变,是造成Netherton综合征的原因。
同时,体外表征证明了抗hKLK5/7双抗具有高效力和特异性以及变构抑制机制,是NS和AD皮炎的一种具有潜力的治疗手段。
图片来源:Science Translational Medicine
02、KLK与特应性皮炎(AD)
角质细胞不断从角质层表面脱屑的过程,对于维持皮肤角质层的稳态具有重要意义。角质细胞的脱屑主要受到激肽释放酶(KLK)相关肽酶的调控,如KLK5、KLK7 和 KLK14等。
KLKs属于丝氨酸蛋白酶家族,在颗粒层表达;其通过促进脱屑或角质形成细胞增殖,直接调节皮肤再生和屏障厚度。这些蛋白酶的活性依赖于 pH 值,并且当角质层中的 pH 值升高时其活性会增强。
KLK5和KLK 表达在人类AD中升高(图片来源:Science Translational Medicine)
KLK的异常表达或活性增加与特应性皮炎(AD)有关。AD皮肤中的KLK活性通常会增强,对角质屏障产生不利影响。发病机制目前尚不明确,但可能由多重反应引起:
1)KLKs切割角质层细胞钙粘蛋白并促进角质细胞脱屑;
2)KLKs激活角质形成细胞上的G蛋白偶联受体蛋白酶激活受体(PAR)2。激活后,PAR2信号通过脂质加工酶的下调引起板层小体分泌的抑制;
3)活化的KLK会增加白细胞介素 (IL)-1α 和 IL-1β 的产生,它们的预形体大量储存在角质细胞的胞质溶胶中。
另一方面,导致KLKs活性增加的两种遗传多态性与AD发病机制有关:KLK7中的功能获得性突变和SPINK5中的功能丧失突变。
国内外特应性皮炎(AD) 的生物制剂药物研发现状
全球已上市及处于III期临床研究阶段的特应性皮炎(AD) 产品中,Dupilumab (IL-4R)、Tralokinumab (IL-13)、Nemolizumab (IL-31RA)特应性皮炎适应症已批准上市,Tozorakimab(IL-33)、Lebrikizumab(IL-13)处于治疗AD的临床III期阶段。
国内AD在研产品中,IL-4R靶点最多,此外还有TSLP、IL-33、IL1A、ST2等,其中康诺亚的CM310已进展到III期,进展最快。
小结
KLK(血浆激肽释放酶)靶点的布局者仍是少数,但KLK在癌症、罕见病、皮肤病、阿尔茨海默症等多种疾病领域都有探索和研究。
目前已有一款靶向KLK的重磅罕见病抗体药Takhzyro上市。Takhzyro是一款全人源抗体,由Dyax公司开发,用于预防遗传性血管性水肿(HAE)。后转让给Shire,武田收购Shire后成为武田旗下药物。
基因泰克此次进军治疗皮肤病的KLK双抗也是一个不小的突破。
参考资料:
Dual antibody inhibition of KLK5 and KLK7 for Netherton syndrome and atopic dermatitis. DOI: 10.1126/scitranslmed.abp9159
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