如何精准化免疫治疗，避免无效治疗？看这一篇就够了！

一个晚期肺腺癌病人上传两张基因检测报告在网上咨询，一张是检测EGFR、ALK等靶点，判断是否能使用靶向药。很遗憾，这位患者没有任何敏感基因突变，无法进行靶向治疗。另一张检测报告项目是PD-L1、TMB(肿瘤突变负荷)和MSI（微卫星不稳定）。结果提示PD-L1≤1%，TMB1-5个突变/Mb，MSS（微卫星稳定型）。在得知靶向治疗行不通，就很想知道如果使用免疫治疗药物效果会怎么样？

近几年，肿瘤免疫治疗迅猛发展，像纳武单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗等免疫检查点抑制剂相继获批并应用于临床，显著延长了晚期恶性肿瘤患者的生存期。但免疫治疗药物并非对所有的病人都有效，需要检测相关的生物标志物，用于预测免疫治疗疗效。

上面咨询的那个病人，PDL1≤1%，TMB1-5个突变/Mb，数值都很低，可以初步判断免疫治疗效果不佳。

可见，生物标志物的检测是多么重要，可以帮助我们筛选能从免疫治疗中获益的人群，还能避免治疗不响应者不必要的花费、超进展和可能的严重毒性。

免疫检查点阻断疗法的生物标志物

在临床日常工作中，经常会遇到患者咨询哪些指标可以预测免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的有效性，其实，由于免疫检查点抑制剂应用临床的时间尚短，人们对预测其疗效的生物标志物认识尚浅，目前还没有预测疗效的“金标准”。

由于近几年医学家们在这个领域投入了极高的热情，因此，已经找到了一些相关的生物标志物用来筛选免疫治疗的获益人群，由于篇幅有限，主要介绍PD-L1表达情况、肿瘤突变负荷（TMB）这两个常用的生物标志物。

FDA批准生物标志物在临床上应用

PD-L1的表达：有指导意义但不完全准确

研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。

在非小细胞肺癌的临床实验中，人们发现，如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%，PD-1抑制剂可以作为首选治疗方案；而如果PD-L1的表达率＞1%，免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益，因此在1%＜PD-L1表达≤49%的患者，可采用“免疫治疗+化疗”的联合治疗方案。

PD-L1表达在各实体瘤的阳性阈值统计

尽管在其他多种肿瘤中，PD-L1的表达均对免疫治疗有一定的预测作用，但PD-L1的表达并不是一个完美的指标。

因为它的表达可以由主动免疫反应触发，换句话来说，PD-L1表达阴性的患者也可能仍对免疫检查点阻断疗法（ICI）有反应。此外，具有高PD-L1表达的肿瘤可能对治疗具有一定的耐药性。

未来PD-L1的检测标准及评估方法将会更加严格，同时，PD-L1将有可能与其他生物标志物一起用于肿瘤疗效的预测。

TMB：被FDA批准的生物标志物

TMB，即肿瘤突变负荷，是近来风头正盛的生物标记物。TMB指的肿瘤基因组中去除胚系突变后的体细胞突变数量。肿瘤TMB越高，则肿瘤产生的新抗原越多，T细胞反应和抗肿瘤反应越强。其中，在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌和胃肠道肿瘤中，TMB表达最高。

2017年12月，NEJM上发表了一项研究评估了肿瘤突变负荷与客观缓解率之间的关系，绘制出抗PD-1或抗PD-L1治疗时27种癌症的中位肿瘤突变负荷对应的客观缓解率，如图所示，结果表明55%的的肿瘤类型的客观缓解率可以利用TMB来解释。

客观缓解率与TMB呈正相关

2020年6月，FDA批准帕博利珠单抗用于治疗高TMB水平（≥10 muts/Mb），且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性的实体瘤患者。

尽管TMB表现出不俗的预测能力，但是与PD-L1一样，也不是一个完美的预测指标。TMB作为预测标志物还有很多问题，如TMB的检测由于依赖基因测序，目前成本还是要高于PD-L1检测；不同平台的检测标准不统一；标本存放时间对TMB的结果判断也会有一定影响等。

CAR-T细胞疗法的相关抗原

作为肿瘤免疫治疗的另一分类，过继性细胞治疗也同样大放异彩。CAR-T细胞疗法在2017年被批准用于血液肿瘤领域，人们对CAR-T大感兴趣，并致力于推动CAR-T治疗实体瘤的发展。

虽然迄今为止，还没有生物标志物被用来指导患者的入组，但一些CAR-T细胞内在和外在因素已经显示出与治疗反应的相关性。

肿瘤抗原表达

CAR-T细胞作为靶向治疗的性质需要肿瘤相关抗原（TAA）在肿瘤细胞上的表达来引发T细胞活性，这确实是CAR-T细胞疗效最关键的生物标志物。

由于肿瘤抗原逃逸是CAR-T细胞治疗后肿瘤复发的主要机制，一些研究表明，下调不是TAA完全丧失，而是抑制CAR-T细胞功能。虽然CAR-T细胞可以设计成增加其对低水平TAA的敏感性，但TAA表达密度可能成为预测生物标志物。

CIK细胞疗法的生物标志物

许多研究表明，PD-L1过表达是许多癌症类型的不良预后生物标志物，与肿瘤转移和复发有关。然而，也有一些研究证实，肿瘤组织中较高的PD-L1表达本质上反映了体内更强的持续抗肿瘤免疫反应。此外，肿瘤过表达PD-L1的肿瘤患者已被证实从癌症免疫治疗中获益最多。那么，PD-L1表达与CIK细胞疗法的生存获益之间是否有关联呢？

夏建川教授团队在一项乳腺癌的回顾性临床研究中，将参加本研究的所有患者（包括对照组和CIK治疗组）根据PD-L1表达（PD-L1阳性与PD-L1阴性）分为两个队列。在每个队列中，比较了接受和不接受辅助CIK治疗的患者之间的预后差异。在PD-L1阳性队列中，接受CIK治疗的患者比未接受CIK治疗的患者具有更好的OS率和RFS率。

在对照组观察到PD-L1表达阴性的患者比表达阳性的患者的5年总生存(OS)要好，这也说明了PD-L1阳性患者预后较差；但如果加上CIK细胞治疗，结果出现了反转，PD-L1阳性患者从细胞治疗当中获益显著。

从CIK治疗组和对照组整体来看，无论是PD-L1表达阳性还是阴性，CIK治疗组的总生存(OS)和无复发生存(RFS)都远远高于对照组。

PD-L1阳性队列接受CIK治疗预后更好

这些数据表明，PD-L1肿瘤表达的乳腺癌患者更有可能从辅助CIK细胞免疫治疗中受益。当使用5%作为分层标准来区分所有患者时，接受CIK细胞输注的患者在PD-L1≥5%表达队列中OS和RFS延长。因此，超过5%的PD-L1肿瘤表达可以作为乳腺癌患者术后综合治疗后CIK辅助免疫治疗的预测指标。

无独有偶，夏建川教授团队在肝癌研究中，同样发现PD-L1表达阳性可以预测CIK细胞治疗对肝细胞癌（HCC）患者的疗效。

夏建川教授团队对PD-L1表达与CIK治疗之间关系的发现，将为肿瘤免疫治疗理论提供新的见解，还需要额外的多中心和大样本验证研究来验证该发现。

总结

免疫检查点阻断疗法是通过解除PD-1/PD-L1等刹车的限制，恢复T细胞抗肿瘤的能力，从而达到杀死肿瘤的目的，因此，PD-L1表达水平的高低等因素，能显著影响到免疫检查点阻断的疗效。

而过继性细胞疗法则是通过体外修饰、扩增培养，获得一群特异性增强抗肿瘤能力的免疫细胞，再回输到患者体内清除肿瘤细胞。生物标志物表达高低、阴性或阳性，抑或基因检测靶点有无，同样可以采用广谱性细胞治疗如NK、CIK、DC-CIK等，但特异性细胞治疗需要鉴定相关特异性抗原人群，细胞治疗主要涉及肿瘤相关抗原的表达，与基因变异位点有显著的不同。虽然一些生物标志物在一定程度下与过继性细胞疗法的疗效呈相关，但还需要更多的研究来阐明两者的关系。

参考文献：

1.Therapeutic targets and biomarkers of tumor immunotherapy:response versus non-response.Singnal Transduct Target Ther.2022

2.The role of biomarkers in personalized immunotherapy.Biomark Res.2022

3.PD-L1 expression is a predictive biomarker for CIK cell-based immunotherapy in postoperative patients with breast cancer.J Immunother Cancer.2019

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