NCCN结直肠癌指南更新！新增RET融合阳性靶向用药

邀请四川大学华西医院孟文建教授为你解读NCCN结肠癌指南2022.V2版以及NCCN直肠癌指南2022.V3版更新内容。

近期，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南官网发布了结肠癌指南2022.V2版和直肠癌指南2022.V3版，本次更新主要围绕晚期或转移性疾病的系统治疗方案。本期内容将对相关的更新要点进行解读。

NCCN结肠癌&直肠癌指南更新要点

NCCN结肠癌指南2022.V2版更新要点

●   晚期或转移性结肠癌系统治疗-后续治疗(Subsequent Therapy)：新增RET抑制剂Selpercatinib。

脚注r新增“Selpercatinib是RET基因融合阳性转移性结直肠癌患者的一种治疗选择”的描述。

●   晚期或转移性结肠癌系统治疗：新增适用于RET基因融合阳性患者的药物Selpercatinib的给药剂量：

患者体重≥50Kg：160mg 口服，每天2次； 

患者体重＜50Kg：120mg 口服，每天2次。

NCCN直肠癌指南2022.V3版更新要点

直肠癌指南2022.V3版也做了相同的更新，即在晚期或转移性直肠癌系统治疗-后续治疗中以脚注形式新增适用于RET融合阳性肿瘤患者的药物Selpercatinib，并增加给药剂量的描述。

指南更新要点分析

在本次更新中，结肠癌与直肠癌指南均首次新增了RET融合阳性患者的治疗选择，这一更新可能与Selpercatinib最新获FDA批准适应症有关。

Selpercatinib是一款高选择性RET酪氨酸激酶抑制剂。2022年9月21日， FDA基于LIBRETTO-001(NCT03157128)研究结果，加速批准其用于既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择的RET基因融合的局部晚期或转移性实体瘤成年患者，相关研究结果已发表[1]。

图片来源：FDA官网

LIBRETTO-001研究数据

LIBRETTO-001研究是一项全球多中心、1/2期、开放标签、篮式研究，以探讨Selpercatinib在RET融合阳性晚期实体瘤(除外肺癌或甲状腺癌)患者中的有效性和安全性。 

研究设计

● 纳入标准：年龄≥18岁、ECOG 0-2、既往系统治疗后疾病进展或没有其他满意的替代治疗选择，RET基因融合的实体瘤患者。

● 治疗方式：Selpercatinib口服，每28天为一个周期。

第一阶段剂量递增：20mg/次，每日1次或20-240mg/次，每日2次；  

第二阶段剂量：160mg/次，每日2次。

● 主要终点：IRC评估的客观缓解率(ORR)。

研究结果

共纳入45例患者(结肠癌患者10例)，疗效分析(n=41)结果显示IRC评估的ORR为43.9%(95%CI：28.5–60.3)，其中结肠癌患者ORR为20.0%(95%CI：2.5-55.6)；中位DoR为24.5个月(95%CI：9.2-NE)；中位PFS为13.2个月(95%CI：7.4-26.2)。

安全性方面：18例(40%)患者出现严重的治疗期间不良事件(TEAEs)，最常见的≥3级TEAEs是高血压和肝功能异常(ALT升高、AST升高) 。

Selpercatinib在RET融合阳性实体瘤患者中初步显示出抗肿瘤活性，安全性方面与其他适应症中观察到的一致。

由于这项1/2期研究总体样本量较少，可评估的结肠癌患者临床数据有限，而且Selpercatinib仅获得加速批准，仍需更大样本量的确证性临床试验对本研究结果进行验证。所以，NCCN结肠癌与直肠癌指南的本次更新中未把Selpercatinib写入转移性结直肠癌的诊疗路径，只以脚注形式新增。

未来方向：结直肠癌检测

RET基因融合大有可为！

RET是一种编码具有酪氨酸激酶结构域的跨膜受体的原癌基因。无论是基因突变还是融合，这两种变异都能激活RAS/MAPK、PI3K/AKT或JNK等下游信号通路，导致延长细胞存活和肿瘤生长[2]。

RET基因的变异频率：

RET基因变异属于罕见突变。一项研究对39种不同组织学类型、共4871例肿瘤组织样本进行测序，只有88例检出了RET基因变异，包括34例点突变、27例融合和22例扩增，只有1.8%的实体瘤存在RET基因变异，其中基因融合类型占比30.7%[3]。

从具体癌种来看：2%的非小细胞肺癌(NSCLC)、10-20%的乳头状甲状腺癌和其他类型甲状腺癌患者检出RET基因融合。但是结直肠癌患者的RET融合发生率不足1%[4]。

尽管RET基因融合在结直肠癌中属于罕见变异，但有研究发现超过2/3的右半结肠癌、RAS/BRAF野生型以及微卫星不稳定性高(MSI-H)的mCRC患者携带RET基因融合。同时，该研究发现RET融合阳性意味着更差的预后，这部分患者总生存期OS与RET阴性患者相比显著更差(中位OS 14.0个月 vs 38.0个月，HR: 4.59；P<0.001)[5]。

对于转移性结直肠癌，RET融合可以作为潜在治疗靶点与预后标志物，对上述“优势人群(右半结肠癌、RAS/BRAF野生型以及MSI-H)”进行RET融合基因检测可以帮助判断患者预后以及寻找治疗机会！

全文小结

RET融合阳性靶向治疗写入NCCN结直肠癌指南；

RET抑制剂Selpercatinib在RET融合阳性实体瘤患者中初步显示出抗肿瘤活性，未发现新的安全性事件；

转移性结直肠癌患者进行RET融合基因检测可以帮助判断预后以及指导靶向治疗；

参考文献：

[1]Subbiah V, et al. Lancet Oncol.2022;23:1261-1273.

[2]Jhiang SM. Oncogene.2000;19(49):5590–5597.

[3]Kato Shumei, et al. Clin Cancer Res.2017;23:1988-1997.

[4]2018 ASCO Annual Meeting, Clinical Science Symposium, Abstract # 102.

[5]Pietrantonio F, et al. Ann Oncol.2018; 29(6): 1394–1401.

注：正文所有图片来源于NCCN指南以及参考文献。

——本期完——