提高目标血压水平能否预防急性肾损伤的发生---一项来自泰国的RCT研究

背景

肾脏低灌注是急性肾损伤 (AKI) 最常见的原因之一，尤其是在休克和围手术期患者中。预防 AKI 的最佳血压 (BP) 目标仍未确定。我们对可用的随机临床试验 (RCT) 结果进行系统回顾和荟萃分析，以解决这一知识差距。

方法

从开始到 2022 年 5 月 13 日，我们搜索了 Ovid Medline、EMBASE、Cochrane Library、SCOPUS、clinicaltrials.gov 和 WHO ICTRP，以寻找比较血液动力学不稳定患者（休克、心脏骤停后或手术患者）较高血压目标与正常血压的随机对照试验)。感兴趣的结果是干预后 AKI 率和肾脏替代治疗 (RRT) 率。两名研究人员根据预定义的表格独立筛选引文并研究符合条件的全文。

结果

共纳入 12 项试验，共招募 5759 名受试者，其中休克、非心脏和心脏手术患者分别占 3282 名 (57.0%)、1687 名 (29.3%) 和 790 名 (13.7%) 患者。与用作正常血压的较低平均动脉血压 (MAP) 目标相比，以较高的 MAP 为目标对休克 (RR [95% CI] = 1.10 [0.93, 1.29])、心脏手术 (RR [95% CI] = 0.87 [0.73, 1.03]) 和非心脏手术患者 (RR [95% CI] = 1.25 [0.98, 1.60]) 使用随机效应荟萃分析。然而，在患有病前高血压的休克患者中，目标 MAP高于 70 mmHg 可显著降低 RRT 风险，RR [95%CI] = 1.20 [1.03, 1.41]，P< 0.05。

结论

休克或围手术期患者中以较高的 MAP 为目标可能并不优于正常血压，但有病前高血压的休克患者除外。需要进一步的研究来评估高 MAP目标对预防血流动力学不稳定的常见环境下的高血压患者 AKI 的影响。试用注册本系统评价已于2021年11月19日在数据提取和分析之前在 PROSPERO ( CRD42021286203 ) 上注册。

介绍

急性肾损伤 (AKI) 是一种全球健康负担，每年发生约 1330 万例，导致约 170 万人死亡。AKI 与较高的发病率、死亡率和费用有关。AKI 是一种具有复杂病理生理学的多因综合症，这使得开发有效的治疗成为具有挑战性的研究领域。迄今为止，还没有建立有效的药物疗法来对抗这种疾病。因此，根据肾脏疾病改善全球预后 (KDIGO) AKI 指南，AKI 的管理应侧重于实施干预措施以防止其发展、提供支持性治疗以防止进一步损伤、促进肾脏恢复和治疗并发症。肾脏低灌注是 AKI 最常见的原因之一，尤其是在与休克和手术相关的 AKI 患者中。因此，优化血流动力学对于在这些环境中预防和治疗 AKI 至关重要。在这些策略中，维持生理性 MAP是确保足够的肾脏灌注压和微循环血流量所必需的。然而，关于高 MAP对肾脏结局的益处，仍然存在相互矛盾的结果。鉴于更高的 MAP 和 AKI 患者的异质性环境暴露于更高的液体和血管升压药使用，有必要研究：（1）与正常血压相比，更高的 MAP 水平是否应考虑预防 AKI，以及（2）哪些 AKI 设置更高的 MAP更有可能是有益的。因此，我们基于随机对照试验 (RCT) 进行了荟萃分析的全面回顾，这些试验检查了高血压与正常血压 MAP对 AKI 发生率或进展的影响在常见情况下（休克、心脏或非心脏手术），并使用元-回归来检查可以作为效果修饰符几个特征。

材料和方法

我们通过元分析和元回归进行系统回顾。在数据提取和分析之前，该系统研究的协议于 2021 年 11 月 19 日在 PROSPERO (CRD42021286203) 上注册。我们根据 PRISMA 指南报告了我们的研究结果。

系统搜索

从开始到 2022 年 5 月 13 日，我们在 MEDLINE、EMBASE、Cochrane 图书馆和 SCOPUS 中搜索了比较休克或围手术期患者较高和较低血压 (BP) 目标的随机对照试验。我们还搜索了 Clinicaltrials.gov 和 WHO ICTRP 以查找相关试验注册。我们使用三个概念构建搜索查询：(1) 休克、心脏骤停后、围手术期患者 (2) 血压目标，以及 (3) 随机对照试验。我们同时使用了医学主题词数据库和自由文本语法，没有任何语言限制。我们进一步对其他符合条件的试验的纳入研究进行参考筛选。

研究选择

我们纳入满足以下所有标准的研究：与作为正常血压水平的较低血压目标相比，具有两个或多个目标更高血压目标的随机对照试验；以血压水平为目标是唯一旨在使用升压药的血流动力学策略；报告肾脏结局的研究，例如任何阶段 AKI 的发生率或发生率（根据 KDIGO、RIFLE、AKIN标准或其他等效定义）或肾脏替代治疗 (RRT) 接受率。对于在多个时间点报告的结果，我们使用最远的报告随访时间点，但上限为 30 天时间点。我们排除了符合以下任何标准的研究：(1) 动物研究和 (2) 儿科（小于 15 岁）或产科研究。

研究筛选

在数据提取之前，我们使用 COVIDENCE 按照以下三个步骤删除重复项和筛选引文：(1) 筛选标题和摘要，(2) 搜索全文和结果，以及 (3) 研究全文。 重复删除后，两名研究人员（Tran NTP 和 Kusirisin P）独立筛选引文。与第三位调查员 (Kaewdoungtien P) 达成共识解决冲突。对于没有可用全文的引文，我们通过电子邮件和 ResearchGate 直接消息联系相应作者。经过所有尝试，那些无法获得全文和结果的被归类为“Studies awaiting classification”，如果试验未完成，则被归类为“Studies ongoing”。最后，两名研究人员（Tran NTP 和 Kusirisin P）独立研究研究资格。

数据提取和偏倚风险评估

审稿人使用预定义的数据excel 表格独立提取数据。我们提取了以下信息：研究标题、第一作者、发表年份、资助、招募地点的设置、人群特征（研究条件、年龄、性别、病前高血压）、干预措施（血压目标、干预时间、使用的方案达到目标）、AKI 和 RRT 接收率。我们通过电子邮件联系作者以获取更多信息或未报告的结果。一些无法获得的原始数据（高血压百分比）是使用抗高血压药物的百分比估算的。我们使用 Cochrane RoB 更新版本 (RoB-2) 独立评估偏倚风险 (RoB)，其中每个领域都被评为“低风险”、“高风险”或“有些担忧”。我们根据研究中报告的一项主要关注结果，根据意向治疗基础评估了 RoB-2：分别是 AKI 率和 RRT 接受率。我们通过分级建议评估、开发和评估 (GRADE) 方法评估了每个结果的证据体的确定性。我们使用指南开发工具来制定结果摘要表。关于 RoB 或 GRADE 评估的任何分歧均以协商一致方式解决。我们对至少两项研究中报告的结果进行荟萃分析。我们采用风险比 (RR) 作为二分变量（AKI 和 RRT 接受率）的主要影响大小估计，所有变量均具有 95% 置信区间和P值，使用 Mantel-Haenszel 统计方法。显著差异定义为P < 0.05。我们使用随机效应模型和 Revman 5.4 版（Cochrane Collaboration，Oxford）软件进行了所有荟萃分析。我们通过目测森林图、卡方同质性检验（其中P < 0.1 表示重要的异质性）和I 2统计来评估试验之间的异质性。我们没有进行荟萃分析，其中 I2表明存在相当大的异质性 ( I2 ≥ 75%)。我们对不同人群的预定义组进行了荟萃分析：(1) 休克，(2) 心脏手术和 (3) 非心脏手术患者。我们还根据正常血压和高 MAP 之间的差异水平以及可获得报告结果的病前高血压状况进行了亚组分析。为了检测发表偏倚，我们对主要结果综合进行漏斗图，并检查了任何不对称性。我们使用综合荟萃分析第 3 版进行荟萃回归，以检查预定义的潜在调节因素之间的关系：(1) 队列中高血压患者的百分比，(2) 平均年龄和 (3) 偏倚风险水平和治疗效果大小（Mantel–Haenszel 对数风险比）。所有元回归模型都针对研究组（即休克组、心脏手术组或非心脏手术组）进行了调整。P值< 0.05 的Q 模型统计表明调节变量和效应大小之间的关系比我们偶然预期的要强。具有 Z 统计量的版主P < 0.05 被解释为它们的斜率可能不为零，并且治疗效果大小会根据调节变量的变化而变化。MH log risk ratio的正值有利于高MAP肾脏保护作用。由于纳入人群的预期异质性，我们没有试验序贯分析。

结果

我们共检索到 8285 次引用并删除了 2417 次重复（图 1）。然后我们在标题和摘要筛选步骤中排除了 5787 项不相关的研究。经过全文搜索和结果搜索，我们将 15 个分类为“正在进行”，将 5 个分类为“等待分类”。在全文评估中，我们进一步排除了49 项研究，留下 12 项研究供我们研究（图 1）。

纳入研究的描述

纳入的研究中，6 项为多中心 RCT，6 项为单中心（附加文件1：附录 11a）。只有一项 RCT 能够在双盲基础上进行。十项研究在欧洲进行，两项在中国进行。我们根据招募的人群对纳入的研究进行了分组：休克（3 项研究）、非心脏手术（4 项研究）]和心脏手术（5 项研究）。在总共 5759 名患者中，休克、非心脏和心脏手术患者分别占 3282 名（57.0%）、1687 名（29.3%）和 790 名（13.7%）。一项研究仅包括高血压患者，而两项 排除了病前慢性高血压患者。12 项研究中有 6 项使用肾脏结局作为主要终点。患者的基线特征在年龄和性别方面因研究而异。大多数研究招募了老年参与者。在纳入研究的所有组中，男性的比例从 40% 到 94% 不等。12 项研究中共有 10 项报告了基线肾功能。我们在研究中发现了不同的血压干预目标。除 Futier 等人外，有研究均使用平均动脉血压 (MAP) 作为比较目标。其中使用收缩压 (SBP)。Vedel 等人的最低 MAP目标是 40mmHg。2018，而 Wu 等人的最高值为 110 mmHg。2017两项研究将 MAP 目标与常规或标准护理进行了比较。一项研究以个性化方式比较了血压目标。休克、心脏和非心脏手术患者的干预持续时间分别为 1-5 天、3-7 小时和 1.5-2 小时。

偏倚风险和确定性评估水平

12 项研究中有 9 项总体 RoB 较低。我们在三个领域遇到了高 RoB 或一些担忧，包括“与预期干预的偏差”、“结果的测量”和“报告结果的选择”。所有研究在“缺失结果数据”和“结果测量”领域的 RoB 都较低。在 9 项主要比较中，由于 RoB 和不精确性，我们将两项研究结果（心脏手术患者的 AKI 发生率和 RRT 接受率）的证据质量评估为“非常低”，休克患者4 项研究结果具有中度至高确定性。轻微的不对称漏斗图可能表明心脏和非心脏手术研究存在发表偏倚（图 1)。

较高的 MAP 对休克患者 AKI 的影响。

在休克患者中，常见的正常血压范围为 65-70 mmHg（图 2）。以高于正常血压的 MAP 为目标并未显著预防 AKI进展或降低 RRT 接受率，风险比和 95% CI 分别为 1.10 [0.93, 1.29] 和 1.03 [0.92, 1.16]（图 2 A、B）。然而，对 1466 名患有病前高血压的休克患者的亚组分析显示，较高 MAP 组接受 RRT 的风险显著降低，RR 和 95% CI 为 1.20 [1.03, 1.41] 和 P< 0.05（图 2C）。所有三个比较都具有低异质性。1767 名无病前高血压的休克患者亚组分析显示无显著差异。

较高的 MAP对心脏手术患者 AKI 的影响。

心脏手术患者中，常见正常血压水平约为40-60 mmHg。以高于 60 mmHg 的 MAP 为目标并未显著降低 AKI 或 RRT 接受率，风险 RR 和 95% CI 分别为 0.87 [0.73, 1.03]、0.92 [0.39, 2.14]（图 3 A、B）。两项比较均具有低异质性（图 3 A、B）。不同水平高 MAP（60-70 mmHg、70-80 mmHg 和 80 mmHg 以上）与正常血压对 AKI 预防亚组分析未显示显著差异，RR 和 95%CI分别为 1.78 [0.94, 2.17], 0.41[ 0.17,0.99] 和 0.89 [0.73,1.07]，P值均至少为0.05（图 3 C）。

较高的 MAP 对非心脏手术患者 AKI 的影响

在非心脏手术患者中，常见正常血压范围为 60-75 mmHg。与正常血压相比，以更高MAP为目标不会导致 AKI 或 RRT 接受率显著降低，风险 RR 和 95% CI 分别为 1.25 [0.98, 1.60] 和 1.18 [0.41, 3.43]（图 4 A、B）。不同水平高 MAP（75-95 mmHg 和 95-110 mmHg）与正常血压亚组分析未显示 AKI发生率有显著差异，RR 和95%CI 分别为 1.43 [0.94, 2.17] 和 1.18 [0.51, 2.75]，分别（图 4 C）。

Meta 回归模型研究 RoB、年龄和高血压对 MAP-AKI 关系的影响。

针对患者组进行调整，初始队列中高血压患者每个百分比的增加导致血压正常MAP组中发生 AKI 的对数 RR 增加 0.0037 个单位（即，队列中高血压患者越多，术后较高 MAP组的干预 AKI 率）。然而，这种影响并不显著，95% CI 为 - 0.0024 至 0.0098，P> 0.05（图 5 B）。同样，对于 RoB 和平均年龄没有观察到显著影响，系数和 95% CI 分别为 0.23（- 0.60，1.06）和 0.03（- 0.01，0.07）（图 5A -C）。调节剂对MAP-RRT 接收率关联的元回归模型没有发现显著影响。

讨论

在这项采用荟萃分析的系统回顾中，我们发现在休克和围手术期患者中，在预防 AKI 发生或进展方面，以较高的 MAP为目标通常并不优于正常血压。在休克患者中，我们的研究表明，MAP高于正常血压 (65-70 mmHg) 不会导致干预后 AKI 或 RRT 接受率降低。患者水平的汇总分析还表明，较高的 MAP 对 28 天死亡率或持续性器官功能障碍率没有影响。由于较高的 MAP可能无益于预防 AKI，甚至可能与不良影响相关，因此血压正常的 MAP 应该更适合该人群。在心脏手术患者中，一项针对体外循环心脏手术患者的 8 项随机对照试验的荟萃分析发现，不同 MAP 组之间的 AKI 发生率或死亡率没有差异。这 8 项随机对照试验中有 5 项被纳入我们的工作，并得出了类似的结果。与正常血压相比，不同 MAP水平的亚组分析表明，高血压和正常血压 MAP之间较宽的距离也没有改善 AKI 预防。在非心脏手术患者中，我们的研究发现与正常血压相比，较高的 MAP 在预防 AKI 方面没有优势。一项荟萃分析研究经过严格的术中血压管理策略（定义为 MAP≥ 70 mmHg/MAP从基线下降不到 30%）然后研究血压对术后 AKI 的影响。作者发现严格的血压管理可能会显著降低术后 AKI 的发生率，RR [CI95%] 为 0.73 [0.58–0.92] 。不同的结果是由于包含的随机对照试验。我们选择将 BP作为唯一目标的随机对照试验，而在之前的研究中，五分之三的随机对照试验使用了多模态策略。例如，Schmid S. 等人的 RCT在干预组中使用目标导向的血流动力学管理、优化疼痛疗法、氧气疗法和优化营养。因此，较高的 MAP在预防术后 AKI 中的作用可能会受到质疑。我们目前的工作并未建议使用高 MAP来预防术后 AKI。MAP是器官灌注的基本驱动力。自动调节是指健康的重要器官（例如心脏、大脑和肾脏）在灌注压范围内维持一致血流速度的能力。在血液动力学紊乱的情况下，例如循环休克和围手术期患者，器官血流取决于灌注压。通过确保外周灌注血压和微循环血流，靶向生理 MAP是保护关键器官所必需的。作为血液动力学优化的目标，在感染性休克指南和围手术期设置中，MAP通常设置为 65 mmHg。然而，由于与其他器官相比，肾脏具有最高的自动调节阈值，尚不清楚是否需要更高的 MAP才能更好地预防 AKI。动物研究表明肾脏自动调节阈值为 50 至90 mmHg，但没有可用的人体数据。相对于正常血压，更高的 MAP没有肾脏保护作用可能与肾脏在自动调节阈值以上自动调节的能力有关。我们的研究结果支持目前建议的正常血压水平（MAP约 65 mmHg）高于较高的 MAP目标，用于在频繁的 AKI 相关情况下预防 AKI。调整患者组后，我们发现高血压、平均年龄或 RoB 对元回归模型中 MAP和 AKI 之间的联系没有显著影响。尽管如此，对高血压休克患者的亚组分析显示，较高的 MAP（> 70 mmHg）对降低 RRT 接受率具有肾脏保护作用。已知慢性高血压会使肾脏自动调节区向右移动，因此需要更高的 MAP来维持足够的灌注压。德威特等人研究了 26 名患有脓毒症相关 AKI 的高血压患者，发现与较低的 MAP(65-70 mmHg) 相比，以 80-85 mmHg MAP为目标与显著更高的肌酐清除率相关。在心脏和非心脏手术患者中，高血压效果改变的证据很少。Wu 等人的随机对照试验仅包括接受大手术的高血压患者，证明了 MAP在 80-95 mmHg 和 MAP为 65-79 mmHg 时的肾脏保护作用。休克患者复苏指南、术后非心脏 AKI 共识和围手术期患者也建议高血压患者提高 MAP目标。由于亚组分析和荟萃回归的观察性质，更高的 MAP目标是否真的可以预防血流动力学不稳定的高血压患者的 AKI 可能是未来试验的基本问题。这项研究有几个优点，包括预注册协议、全面的文献搜索和更新RoB 版本。独家纳入比较不同 MAP目标对肾脏结局的 RCT 有助于分离 MAP和血管加压药的使用对 AKI 预防和管理的影响，而广泛选择不同的 AKI 相关设置扩大了研究范围。本综述的主要局限性在于每个患者组的研究数量有限，这可能与统计结果的效力不足有关。这也呈现元回归模型中的多变量分析。由于缺乏报告结果，许多亚组分析无法进行。其次，纳入的随机对照试验对 AKI 的定义各不相同，而且大多数都没有将肾功能作为主要目标。因此，样本量可能无法检测肾脏结果的差异。最后，原始出版物中未报告一些结果（高血压百分比），我们使用抗高血压药物的百分比估算，这可能是近似值。

结论

在减少 AKI 的发生或进展方面，针对休克或围手术期患者设定较高的 MAP 可能并不优于正常血压。针对患有病前高血压的休克患者的 MAP超过 70 mmHg 会降低 RRT 给药率，这表明具有肾脏保护作用。考虑到目前证据的局限性，需要更多的研究来评估在血流动力学不稳定的常见情况下，高 MAP目标对预防高血压患者 AKI 的益处。

---Tran et al. Critical Care (2022) 26:364 https://doi.org/10.1186/s13054-022-04236-1