【衡道丨病例】宫颈HPV非相关性腺癌——胃型，如何诊断？

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今天就来看看由樊月老师 带来有关宫颈HPV非相关性腺癌—胃型（Adenocarcinoma,HPV-independent,gastric type）诊断 重点摘要的内容吧。欢迎各位病理同仁投稿，分享学习、工作所得。

定义

Adenocarcinoma,HPV-independent,gastric type是一种显示胃（幽门）分化的、非HPV相关性的浸润性癌。

临床特点  

1. 发病率：仅次于普通型宫颈腺癌，约占宫颈腺癌的10%～15%

2. 年龄：中位年龄50～55岁（37-84岁）

3. 临床表现：流血、水样阴道分泌物；宫颈肥大，即所谓的“桶状”宫颈

4.部位： 好发于宫颈上段，通常累及宫体

5. 病因：与HPV感染无关，部分病例Peutz-Jeghers综合症相关（STK11胚系突变）

6.2020版WHO不推荐使用“微偏腺癌”和“恶性腺瘤”术语，根据形态学分为HPV相关性腺癌和非HPV相关性腺癌

形态学诊断要点  

组织结构：

腺体的大小和形状各不相同，从小而简单的管状到囊性扩张，轮廓不规则，  

低级别：高分化的腺体，呈深而不规则的“爪状”分布  

高级别：肿瘤形成实性、乳头状、小梁状或单个细胞在间质浸润  

细胞形态：

低级别：核位于基底，呈圆形，立方或假复层柱状，核浆比低

高级别：核呈泡状，核型不规则，明显核仁

胞浆丰富透明或淡嗜酸性；胞界清晰呈“植物细胞壁”样；也可呈乏胞浆型的柱状细胞

腺体可散在杯状细胞，也可类似子宫内膜样腺体形态

不典型核分裂和凋亡可存在，但不明显

间质反应：

腺体浸润间质，引起促结缔组织增生及炎症反应，也可不明显

常见淋巴管及血管侵犯

图1：低倍镜下可见不规则腺管样结构浸润宫颈全层

图2：靠近病灶表面可见大小不一扩张的腺管，腺管形态不规则，在肌壁间穿插生长

图3：病灶表面可见胞浆丰富、嗜酸性的幽门腺型上皮衬覆，核位于基底

图4：病灶深层也可见幽门腺型腺管结构，胞浆丰富，嗜酸性，部分淡染

图5：高倍镜下可见腺管衬覆胃型黏液细胞，细胞形态温和，核呈轻度异型性，位于基底，未见明显核分裂象及凋亡，胞浆丰富，嗜酸性或淡染，胞界清楚

图6：局灶细胞出现明显异型，呈小簇状或单个细胞浸润间质，伴周围炎细胞浸润、黏液变性及促纤维结缔组织反应，肿瘤细胞核增大、呈空泡状，核仁明显，胞浆淡染略嗜酸性，核分裂象易见

图7：可见脉管内癌栓及神经侵犯

免疫组化  

肿瘤细胞：

阳性：MUC-6（部分+），PAX8（+），CK7（+），CK20（+），HER2（2+），CA9（+），CEA（+），HNF-1B（弱+），Ki-67（热点区约70%+）

阴性：P16（-），ER（-），PR（-），CDX-2（-），WT-1（-），GATA3（-），TTF-1（-），P53（野生型表达）

特殊染色：AB-PAS（+）

图8：肿瘤细胞依次显示PAX8阳性，ER、PR、P16阴性，MUC-6部分阳性，Ki-67在形态温和的腺样结构较低（右上角，约5%+），在异型性较大区域较高（左下角，约70%+）

图9：宫颈胃型腺癌免疫组化和特殊染色表达模式

分子改变  

HPV原位杂交阴性  

与Peutz-Jeghers syndrome相关（STK11胚系突变）  

TP53改变  

ERBB2（HER2）、MDM2扩增  

预后  

比HPV相关性腺癌更具侵袭性，预后差，易发生盆腹腔、附件（35%）的播散；2020NCCN指南指出：对于宫颈胃型腺癌不建议行保留生育功能的手术  

癌前病变  

1. 叶状宫颈腺体增生（Lobular endocervical glandular hyperplasia，LEGH）

界限清楚，多囊性病变；位置表浅，限于宫颈肌壁内1/2层

小到中等大小腺体呈多分叶状增生，常以一个较大腺体为中心

腺体衬覆良性宫颈黏液上皮，常伴幽门腺化生（HIK1083和／或MUC6阳性）

细胞可局灶轻度不典型，核分裂象≤2个/10HPF

无促纤维增生反应

图10

不典型叶状宫颈腺体增生

在LEGH基础上出现：上皮折叠、呈簇状或乳头状；核深染、拉长；核仁明显；偶见顶端核分裂象；管腔内见凋亡小体和(或)核碎片

图11

2. 原位腺癌-胃型（Gastric-type adenocarcinoma in situ，gAIS）

通常位于移行区，保留宫颈腺体的正常结构

镜下：可出现单个腺体结构的复杂性，表现为腺腔内乳头状突起或筛状结构；胞质为丰富淡嗜酸性，部分细胞可呈现明显透亮、泡沫样胞质；细胞核异型性可从轻-重度，通常位于基底，染色质呈不均匀块状或空泡状；可出现核仁、核分裂象和凋亡，但不明显

图12：胃型原位腺癌呈淡粉色细胞质。杯状细胞也很明显，核异型性程度相对较低。中间的良性宫颈腺体显示蓝色细胞质（箭头所示）

3. 宫颈微腺体增生（Microglandular hyperplasia）

临床：偶然发现，与妊娠或孕激素治疗相关

镜下：紧密排列的拥挤的小腺体，衬覆立方或柱状黏液型上皮，细胞无异型性；可出现核下空泡和储备细胞增生；间质为炎症性或玻璃样变性

· 免疫组化：CEA（-），Ki-67<10%

图13

4. 弥漫性层状宫颈腺体增生（Diffuse laminar endocervical hyperplasia）

镜下：腺体弥漫性增生，缺乏分叶状结构；限于宫颈内1/3层，与下方的间质分界清楚；腺体呈圆形、卵圆形但常不规则、成角或星形；炎症性背景；腺体周围可出现水肿

图14

5. 宫颈其它类型腺癌：  

普通型宫颈腺癌：含黏液的肿瘤细胞<50%；绒毛腺管状及微乳头结构；诊断性顶端核分裂象和凋亡小体；P16弥漫阳性

黏液型宫颈腺癌：含黏液的肿瘤细胞≥50%；包括非特殊型，肠型，印戒细胞型和浸润性复层产黏液的癌；P16弥漫阳性，HPV原位杂交阳性；MUC6常阴性

透明细胞型宫颈腺癌：胞浆丰富透明或嗜酸性的多角或钉突状细胞呈实性、乳头状和/或管囊状结构；常见间质透明变性；P16常阴性，HNF1β和Napsin A阳性，P504s大部分阳性；MUC6、HIK1083多阴性

6. 转移性黏液腺癌（胆道、胰腺，胃肠）：   结合临床病史及影像学检查，PAX8，MUC-6，HIK1083等抗体鉴别  

诊断陷阱  

1、警惕宫颈高分化胃型腺癌与良性腺体增生性病变区分，尤其是小活检标本

2、胃型肿瘤的形态学和免疫组织化学特征与胰腺导管腺癌和胆管癌相似（PAX8可鉴别）

3、P16、MUC-6、HIK1083，HPV-DNA检测及AB/PAS的应用

参考文献及书籍: 

1. 1.WHO classification of tumours, female genital tumours, 5th.

2. 2. Stolnicu S, Park K J, Kiyokawa T , et al. Tumor Typing of Endocervical Adenocarcinoma: Contemporary Review and Recommendations From the International Society of Gynecological Pathologists[J]. International Journal of Gynecological Pathology, 2021, 40(Supplement 1): S75-S91.  

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设计：鹏飞

编辑：雅芸