免疫治疗和分子治疗时代小细胞肺癌治疗的挑战

小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺肿瘤的10-20%，是一种致命的恶性肿瘤，预后不佳且5年生存率低。尽管进行了数十年的积极研究，但目前的治疗选择有限，ED-SCLC患者的预后仍然很差。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入，它为ED-SCLCC患者的临床实践设定了新的基准，发表在《lung cancer》上的一篇文章重点介绍ED-SCLC的治疗策略。

1.SCLC免疫治疗的基本原理和挑战

长期以来，SCLC一直被认为是一种免疫原性肿瘤。在大约15-20%的SCLC患者中报告的免疫介导的副肿瘤综合征的发生与SCLC细胞和健康神经元表达的抗原的自身免疫反应有关。其次，SCLC的特征是肿瘤突变负荷（TMB）升高，以及随之而来的大量潜在免疫原性新抗原的暴露密切相关。然而，尽管SCLC患者中副肿瘤性疾病的患病率很高，TMB也很高，但SCLC肿瘤通常被定义为“免疫冷”肿瘤。这主要是由于免疫细胞对肿瘤微环境（TME）的浸润有限，PD-L1表达减少和缺乏抗原呈递，这在一定程度上削弱了免疫治疗在SCLCC中的疗效。

2.SCLC免疫治疗的主要试验

2.1.ICIs单药治疗预治疗SCLC

患者   

已在复发性 SCLC 患者中评估了几种 ICI，尽管取得了一些令人鼓舞的结果，但在这种情况下，单独免疫治疗并不能比CT提供显着的结局优势。

1-2期试验Checkmate 032评估了纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗在预处理的SCLC患者中。与纳武利尤单抗单药相比，联合治疗显示出更好的客观缓解率（ORR）（22% vs 12%）和更长的无进展生存期（PFS）（30% vs 18%）和总生存期（OS）（40% vs 27%）。更新的结果证实，无论PD-L1状态如何，组合组的ORR都较高，而两组的中位OS（mOS）结果相似。在3期Checkmate 331试验中，复发性SCLC患者被随机分配到纳武利尤单抗或CT（拓扑替康或氨柔比星）。尽管该试验报告OS没有统计学上的改善，但描述了生存曲线之间的延迟分离，表明纳武利尤单抗在铂类耐药亚组中具有潜在的活性。纳武利尤单抗加伊匹木单抗在CT反应后也作为维持策略进行了测试。在一项 3 期随机试验中，未进展为铂类 CT 的患者被分配到纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗或安慰剂组。在两个治疗组中，与安慰剂相比，mOS没有显着延长。

评估抗PD1帕博利珠单抗治疗一线CT失败后ED-SCLC患者的疗效和安全性。在Ib期Keynote-028研究中，pembrolizumab在24名SCLC和PD-L1阳性患者中给药长达24个月。ORR为33.3%，而CT的历史缓解率为7%至24%，中位缓解持续时间（DOR）为19.4个月。2期Keynote-158研究评估了pembrolizumab在复发性ED-SCLC中两年。ORR在总人群中为18.7%，PD-L1阳性患者的ORR高于PD-L1阴性患者（分别为35.7%和6.0%）。对上述两项试验的更新汇总分析显示ORR为19.3%。值得注意的是，16例有反应的患者中有14例（88%）为PD-L1阳性，61%的应答者维持了18个月或更长时间的持久获益。基于这些结果，2019 年 6 月，FDA 批准帕博利珠单抗加速批准用于在铂类 CT 和至少一种其他既往治疗期间或之后出现进展的复发性 SCLC 患者。

在一项 1-2 期试验的扩展队列中，抗 PD-L1 度伐利尤单抗在 21 例铂类难治性 ED-SCLC 患者中显示出潜在的活性。反应率为9.5%，mPFS为1.5个月，mOS为4.8个月。在2期BALTIC研究中，在21例预处理的ED-SCLC患者中评估了durvalumab与CTLA-4抑制剂tremelimumab联合使用：ORR为9.5%，3个月时的疾病控制率（DCR）为38.1%。

在一项 2 期随机非比较试验中评估了抗 PD-L1 atezolizumab 作为单药治疗复发性 ED-SCLC 的抗肿瘤活性，其中 73 名患者随机接受阿替利珠单抗或 CT，无论 PD-L1 表达如何。阿替利珠单抗未能显示出显著的疗效：阿替利珠单抗和CT组的ORR分别为2.3%和10%;阿替利珠单抗的mPFS为1.4个月，CT为4.3个月，而OS没有差异。

2.2.ICI联合CT一线治疗 

抗CTLA-4 ipilimumab是第一个被评估为ED-SCLC一线治疗的ICI。与卡铂和依托泊苷联合使用，ipilimumab显示出令人鼓舞的72.4%的ORR，一年PFS为15.8%，mOS为17个月。在一项随机 2 期试验中，还对紫杉醇和卡铂进行了联合研究，其中 130 名初治 CT 患者随机接受紫杉醇加卡铂，安慰剂或伊匹木单抗以两种替代方案给药。联合策略未报告OS和PFS的改善，但是，与对照组相比，分阶段伊匹木单抗方案的免疫相关（ir）PFS有所改善（中位irPFS为6.4个月 vs 5.3个月;HR：0.64，p=0.03）。最后，一项针对新诊断的SCLC患者的ipilimumab加铂-依托泊苷的随机双盲3期试验也没有报告实验组OS的改善。

三项随机临床试验证明了抗PD1 / PD-L1抗体联合CT对初治ED-SCLC患者的疗效。这项双盲、安慰剂对照的 3 期 IMpower133 试验将 403 名患者随机分配，接受标准一线 CT 联合卡铂和依托泊苷加阿替利珠单抗或安慰剂。试验显示，实验组的OS和PFS明显更长（阿替利珠单抗组和安慰剂组分别为mOS 12.3 vs 10.3个月，HR：0.70，95%CI，0.54-0.91;p=0.007;mPFS 5.2 vs 4.3个月， HR：0.77， 95% CI， 0.62-0.96;p=0.02）。

CASPIAN 试验评估了度伐利尤单抗联合或不联合曲美木单抗与标准铂类 CT 的联合治疗。在计划的中期分析中，发现与CT组相比，度伐利尤单抗加CT在所有预先指定的患者亚组中均显著改善了mOS（13.0 vs 10.3个月，HR：0.73，95%CI 0.59-0.91，p=0.0047）。然而，与对照组相比，在度伐利尤单抗的基础上加用曲美木单抗并没有显著改善生存结局（实验组和对照组分别为mOS 10.4 vs 10.5个月;HR：0.82， 95% CI 0.68-1.00，p=0.0451）。Impower133和CASPIAN研究的结果导致监管机构批准CT和免疫治疗组合作为ED-SCLC新的“金标准”一线治疗。

3期Keynote 604试验比较了帕博利珠单抗或安慰剂与铂-依托泊苷联合用于未经治疗的ED-SCLC患者。联合治疗显著改善了PFS（HR：0.75，95%CI 0.61-0.91，p=0.0023），而未达到OS改善的显著性阈值（HR：0.80，95%CI 0.64-0.98，p=0.0164）。虽然帕博利珠单抗在生存结局方面没有显著改善，但PD-L1表达高的患者从ICI治疗中获得临床获益（1年PFS和OS率分别为13%和37%）。在相同的维持环境中，在一项 3 期试验中对纳武利尤单抗进行了研究，其中 CT 后未出现进展的 SCLC 患者随机接受纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗或安慰剂长达两年，mOS没有显着延长，ICIs联合使用也没有纳武利尤单抗单药治疗。然而，在实验组中观察到PFS的适度益处，并且在TMB≥13 mut/Mb的患者中观察到纳武利尤单抗加伊匹木单抗的OS获益趋势。

2.3.其他正在进行的ICIs治疗

SCLC的试验

目前有几项正在研究ICI单独使用或与CT或其他药物联合使用。此外，RT具有免疫调节作用，可能会增强对ICI的反应。虽然ED-SCLC的放疗在历史上仅用于姑息治疗，但在化学免疫治疗时代，巩固胸腔放疗对ED-SCLC患者的作用是几项试验的主题。

3.SCLC的其他治疗策略

除免疫治疗外，在SCLC分子生物学及其与SCLC新分类为四种分子亚型的整合方面的最新进展提供了新的潜在治疗机会。

3.1.SCLC-A亚型的治疗策略

δ样配体3蛋白（DLL3）是大多数SCLC患者表达的表面标志物，可作为肿瘤抑制基因NOTCH1的抑制剂，并与转录因子ASCL1的表达有关。Rovalpituzumab tesirine（Rova-T）是一种首创的靶向DLL3的抗体药物偶联物，在临床前和早期临床研究中显示出有希望的活性，然而，评估Rova-T在三线及以后表达DLL3的SCLC的安全性和有效性的2期TRINITY研究不太有希望，显示DL3高SCLC患者的ORR为14.3%，OS为5.7个月此外，在预先计划的中期分析和Rova-T开发停止后，两项评估Rova-T在晚期SCLC中的二线治疗和一线维持治疗的3期研究（TAHOE和MERU试验）的入组因徒劳而停止。

Bcl-2癌基因蛋白是一种可成药蛋白，在约65%的SCLC患者中高表达。然而，Bcl-2反义寡核苷酸oblimersen并没有改善初治ED-SCLC患者的临床结局指标。同样，强效Bcl-2抑制剂navitoclax（ABT-263）没有获得相关的临床益处，而报告了显着的血小板减少症。在两项针对难治性SCLC患者的1期研究中，还研究了新型双联Bcl-2/Bcl-xL抑制剂palcitoclax（APG-125）的安全性（NCT03387332和NCT03080311）。

SCLC-A亚型也与cAMP反应元件结合蛋白（CREBBP）的失活有关。临床前数据显示，CREBBP是一种有效的肿瘤抑制因子，其缺失可降低组蛋白乙酰化和细胞粘附的转录。替诺莫司汀（Edo-S101）是第一类HDAC-I，目前正在一项1/2期研究中进行评估，该研究纳入了患有实体瘤的患者。包括复发性小细胞肺癌（NCT03345485）.

最后，SOX2癌基因在SCLC-A亚型中经常上调，还受Hedgehog信号级联的调节。Hedgehog抑制剂Sonidegib联合依托泊苷和顺铂的I期临床试验，14例未经治疗的ED-SCLC患者的ORR为79%，DCR为100%。然而，一项以铂为基础的CT联合Hedgehog抑制剂vismodegib用于ED-SCLC患者初始治疗的2期研究显示PFS和OS无改善。

3.2.SCLC-N亚型的治疗策略

SCLC患者的另一个潜在靶点是Aurora kinase A（AURKA）。AURKA抑制剂Alisertib在一项2期试验中显示出作为单一疗法的有效性，达到48%的ORR。Alisertib还与紫杉醇联合作为SCLC的二线治疗，报告使用alisertib/紫杉醇组的mPFS为3.32个月，而安慰剂/紫杉醇组为2.17个月（HR：0.77;95%CI，0.557-1.067）。此外，一部分c-Myc表达患者使用alisertib/紫杉醇显着改善PFS，证实SCLC-N亚型中常见的MYC基因扩增可能与提高对AURKA抑制剂的敏感性有关。因此，AURKA和c-MYC抑制剂的组合策略可以提高这种特定亚型的治疗效果。

3.3.SCLC-P亚型的治疗策略

表达POU2F3的SCLC细胞系显示出对受体酪氨酸激酶IGF-1R的依赖性。其在SCLC-P亚型中经常过表达，并与不良预后相关。因此，IGF-1R可作为这些患者的潜在治疗靶点。达洛珠单抗，一种IGF-1R抑制剂，在一项I期研究中与CT联合测试，显示ORR为67%。与托泊替康相比，IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂林西替尼在未经选择的复发SCLC患者中没有临床活性。另一项2期研究，在ED-SCLC患者中评估了基于铂的CT联合Hedgehog抑制剂vismodegib或IGF-1R拮抗剂cixutumumab，未报告vismodegib或cixutumumab的PFS或OS改善。

据报道，PARP-i在SCLC模型中具有单药活性，并增强细胞毒性药物的作用，特别是在SCLC-P亚型中。当作为单药给药时，PARP-i奥拉帕尼和他唑帕尼显示出适度的临床活性，而PARP-i维利帕尼在临床前研究中与替莫唑胺联合使用具有活性。在一项 2 期随机试验中，在替莫唑胺 （TMZ） 的基础上加用 PARP-i 维利帕尼显示难治性 SCLC 的 ORR 显著改善（39 vs 19%，p=0.016），但并未延长 PFS 和 OS。然而，对Schlafen-11（SLFN11）表达的探索性分析显示，在接受TMZ/veliparib治疗的SLFN11阳性肿瘤患者中，PFS（5.7 vs 3.6个月，p = 0 .009）和OS（12.2 vs 7.5个月p = 0.014）显着延长，表明SCLC中PARP-i敏感性的生物标志物很有希望。 最近，其他2期研究表明PARP-i奥拉帕尼和他唑帕尼联合低剂量TMZ治疗难治性SCLC。此外，在一项随机2期试验中，在初治ED-SCLC患者中，在一线CT中加用维利帕尼显示出疗效迹象，并改善了PFS和OS。同样，一项关于维利帕尼加铂类CT后维利帕尼维持治疗的2期研究显示，与对照组相比，维利帕尼的mPFS有所改善（HR：0.67，CI 80% 0.50-0.88;p=0.059），在SLFN11阳性患者中，维利帕尼有延长PFS的趋势（HR：0.6，CI 80%，0.36-0.97），对OS没有相应的益处。另一种PARP-i尼拉帕尼作为维持治疗，最近显示铂类反应性ED-SCLCC患者的PFS仅有适度改善。目前正在几项研究中评估PARP抑制剂与ICIs联合使用（NCT04334941，NCT03830918，NCT04701307，NCT04728230），初步数据已经证明了这种组合的有效性和安全性。奥拉帕尼联合帕博利珠单抗作为二线治疗尤其显示21例ED-SCLC患者的ORR为45.5%，DCR为81.8%，而奥拉帕尼加度伐利尤单抗的2期试验表明，肿瘤免疫表型可能与SCLC对ICIs组合的反应有关。

3.4.SCLC-Y亚型的治疗策略

SCLC-Y肿瘤细胞中CD38和LAG-3的较高表达使这种SCLC亚型对ICIs更敏感。mTOR抑制剂依维莫司在35例复发SCLC患者中作为单药治疗进行了测试，但疾病控制率较低（26%），作为一种联合策略，依维莫司在与CT相关的两期Ib研究中也进行了研究：在21例既往接受治疗的SCLC患者中，依维莫司加紫杉醇的ORR为28%，而一线治疗联合顺铂和依托泊苷的ORR为58.2%，mPFS为35.1周。然而，鉴于获得的结果有限，在3期研究中没有对依维莫司进行进一步的评估。由于SCLC细胞系中的RB1表达使它们对CDK4 / 6抑制剂敏感，因此可以测试这类药物在SCLC-Y亚型中的疗效。

3.5.不考虑分子亚型的治疗策略

SCLC增殖已被证明与微血管的形成密切相关。因此，VEGF在SCLC中过度表达，与预后不良有关。抑制血管生成可能是SCLC治疗的一种有希望的策略，抗VEGF抗体贝伐珠单抗和针对VEGF受体（VEGF-R）的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效已在多项研究中进行了研究。2期SALUTE试验随机分配ED-SCLC患者接受贝伐珠单抗或安慰剂加铂-CT。与安慰剂组相比，贝伐珠单抗组的mPFS有所改善，而两组的OS相似。在IFCT-0802 2期试验中，对诱导CT有反应的患者随机接受另外四个周期的CT单独或与贝伐珠单抗联合使用，两组在PFS或OS方面没有显着差异。最后，进行了一项随机对照3期试验，以明确评估贝伐珠单抗联合一线CT治疗ED-SCLC的疗效。加用贝伐珠单抗使PFS有小幅但有统计学意义的改善（实验组和对照组的mPFS分别为6.7个月和5.7个月;HR：0.72， 95% CI 0.54–0.97;p=0.030）。TKI（凡德他尼、舒尼替尼和索拉非尼）已在多项研究和不同的临床环境中对 SCLC 患者进行了评估。然而，报告的疗效和活性有限，临床结局没有或只有适度的改善。

安罗替尼是一种新型VEGFR抑制剂，最近被中国食品药品监督管理总局批准作为ED-SCLC的三线治疗药物，这要归功于一项随机2期研究（ALTER 1202）的结果，该研究显示实验组的PFS和OS延长（mPFS：4.3 vs 0.7个月;HR：0.19，p<0.0001和mOS：7.3与4.9个月;HR：0.53， p<0.0029）。在不同的试验中，对另一种VEGFR-2抑制剂阿帕替尼对预处理的SCLC患者进行了评估，报告ORR为13.6%至17.5%，PFS和OS有适度改善。最后，PASSION 2期试验调查了阿帕替尼加卡瑞珠单抗在复发性ED-SCLC患者中的活性和安全性。在34%的患者中观察到ORR，而mPFS和OS分别为3.6个月和8.4个月。

Lurbinectedin是一种新型抗癌药物。在一项包含 105 名复发性 SCLC 患者的篮子试验中，报告的ORR为35.2%，而mPFS和mOS分别为3.5个月和9.3个月。基于以上数据，2020 年，lurbinectedin 已被 EMA 授予孤儿药地位，并加速 FDA 批准用于治疗在铂类 CT 上或之后出现疾病进展的转移性 SCLC 成年患者。与临床前研究中发现的协同效应一致，lurbinectedin 加多柔比星在复发性 SCLC 患者中显示出高活性。随后在随机3期ATLANTIS试验中研究了这种组合，其中包括613名先前含铂方案失败的患者。虽然没有达到本研究OS的主要目标，但鲁比奈酯加多柔比星的组合产生了活性。最近，对50名完成10个周期的lurbinectedin/多柔比星组合并改用lurbinectedin单药治疗的患者进行事后分析显示，肿瘤反应维持或改善，OS和DOR良好。Lurbinectedin目前正在研究其他组合，包括伊立替康（NCT05153239）和ICI（NCT04358237，NCT04610658，NCT05091567，NCT04607954）。最近报道了1/2期LUPER（NCT04358237）研究的初步分析，该研究评估了鲁比奈定与帕博利珠单抗的评价，显示出可控的安全性和初步疗效数据（ORR 30.8%和DOR2.1个月）。

4.结论

在过去的几十年中，SCLC结局几乎没有显着的临床改善。然而，ICIs在临床实践中的引入为SCLC患者的治疗带来了希望。此外，最近在定义新的分子分类和鉴定驱动SCLC的生物学途径方面取得的进展提供了多种新的潜在治疗策略。由于ICI，CT和生物标志物靶向疗法对不同的靶点和机制起作用，合理的药物组合或协同治疗可能会增加SCLC的治疗效果。

然而，尽管SCLC的实验室研究步伐大大加快，并且正在积极寻求几种新药，但在SCLC的表征中仍然存在许多差距。对SCLC分子改变的更深入理解可以提供新的组合策略的鉴定，并最终开发新的分子引导治疗和亚型特异性疗法，这对于解决这种致命的恶性肿瘤至关重要。

参考文献：

Challenges in the treatment of small cell lung cancer in the era of immunotherapy and molecular classification - ScienceDirect

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