PARP抑制剂已斩获多项技能，可否奏响肺癌领域乐章

通过放射疗法和化学疗法放大基因组不稳定性一直是一种强大但非选择性的杀死癌细胞的方法。精准医学通过提出选择性靶向癌细胞的概念彻底改变了癌症治疗。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂作为首批进入临床的靶向DNA损伤反应的药物，代表了精准医学的成功范例。

一、PARP抑制剂如何抗癌

PARP 抑制剂通过 DNA 修复基因突变的合成致死作用，并被批准用于治疗BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌。PARP 抑制剂通过 PARP DNA 截留破坏复制叉的稳定性，并通过复制应激诱导的有丝分裂灾难诱导细胞死亡。聚（ADP-核糖）糖水解酶 (PARG) 抑制剂利用并加剧了癌细胞的复制缺陷，并且可以补充 PARP 抑制剂以针对具有不同基因组不稳定性来源的广泛癌症类型。

二、PARP抑制剂在SCLC中的研究进展

在免疫治疗为SCLC带来新的选择后，研究者也热切的希望SCLC能够在靶向治疗领域实现突破。SCLC基因组不稳定性和对细胞毒性化疗的敏感性，使得靶向脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid, DNA）修复相关途径的药物聚腺苷二磷酸核糖多聚酶（poly ADP-ribose polymerase, PARP）抑制剂成为SCLC靶向治疗研究的热点。

1. PARP抑制剂单药在SCLC中的研究

他拉唑帕尼（Talazoparib）是一种强效的PARP1/2抑制剂，在一项他拉唑帕尼治疗实体瘤的剂量爬坡-扩增两阶段Ⅰ期研究的剂量扩增阶段纳入了SCLC共23例，其中有2例患者获得部分缓解（PR），这2例患者应答持续时间分别为12.0周和15.3周，；有4例患者疾病稳定（SD），持续至少16周，临床获益率为26%，中位无进展生存期（PFS）为11.1周。

奥拉帕尼（Olaparib）是第一个获得FDA批准上市的PARP抑制剂，在一项二期研究中（NCT03009682）为存在同源重组缺陷的复发SCLC患者接受奥拉帕尼单药治疗，总有效率6.7%，疾病控制率26.7%，中位无进展生存期1.25个月，中位总生存期8.56个月。

ZL-2306-005是一项随机、双盲、多中心的3期研究，旨在评估PARP抑制剂尼拉帕利（niraparib）用作中国铂敏感的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)患者一线维持治疗的有效性和安全性。ZL-2306-005未到达主要终点。然而，尼拉帕利作为维持疗法，适度改善了铂敏感的ES-SCLC患者的PFS，耐受性良好，且没有新的安全信号【1】。

2. PARP抑制剂联合化疗在SCLC中的研究

替莫唑胺联合维利帕尼或安慰剂治疗复发敏感或难治性小细胞肺癌患者的随机、双盲、II 期研究（NCT01638546），总共 104 名复发性 SCLC 患者被随机分配为 1:1 口服 veliparib 或安慰剂 40 mg，在最终分析中，TMZ/veliparib和 TMZ/安慰剂之间的 4 个月 PFS 没有显着差异；中位 PFS 分别为 3.8 个月和 2.0 个月；中位反应持续时间为 4.61 个月和 3.68 个月；中位 OS 相似：分别为 8.2 个月和 7.0 个月. TMZ/veliparib 的一年和 2 年生存率分别为 35% 和 10%，而 TMZ/安慰剂分别为 30% 和 11%。【2】

而一项奥拉帕尼联合替莫唑胺治疗复发SCLC的Ⅰ期/Ⅱ期研究在标志物探索方面却有不同的发现。这项研究纳入了50例患者，确认的客观缓解率（objective response rate, ORR）为41.7%（20/48），中位的PFS和OS分别为4.2个月和8.5个月，从初步的结果中看到奥拉帕尼联合替莫唑胺具有非常良好的疗效。

除了在复发SCLC中进行了探索，PARP抑制剂联合化疗也在ES-SCLC一线治疗进行了尝试。一项Ⅱ期研究探索了化疗联合维利帕尼或者安慰剂治疗一线ED-SCLC的疗效和安全性，主要终点为PFS，维利帕尼联合化疗与安慰剂联合化疗在中位PFS和OS都没有显著的差异，亚组分析发现，男性且LDH高于正常的患者接受维利帕尼联合化疗可以获得PFS的改善。从目前的PARP抑制剂联合化疗的研究中可以看到，非选择人群中在化疗的基础上增加PARP抑制剂并没有显著提高疗效，PARP抑制剂联合化疗治疗SCLC患者只有在选择人群中进行才有意义。

此外还有：维利帕尼联合拓扑替康治疗复发SCLC的Ⅰ期研究（NCT03227016），CRLX101（纳米喜树碱）联合奥拉帕尼治疗复发SCLC的Ⅰ期/Ⅱ期研究（NCT02769962），他拉唑帕尼联合低剂量的替莫唑胺治疗复发ES-SCLC的Ⅱ期研究（NCT03672773），以及尼拉帕尼联合替莫唑胺联合作为ES-SCLC一线治疗后CR/PR患者维持治疗的Ⅰ期/Ⅱ期研究（NCT03830918）等为PARP抑制剂联合化疗治疗SCLC提供更多的证据支持。

3. PARP抑制剂联合免疫治疗在SCLC中的研究

一项单臂、开放标签奥拉帕尼联合德瓦鲁单抗治疗复发SCLC的Ⅱ期研究中，纳入20例复发SCLC患者，在19例可评价疗效的患者中，1例为经确认的CR，1例为PR，4例患者SD，ORR为10.5%，中位的PFS和OS分别为1.8个月和4.1个月。【3】

三、PARP抑制剂在NSCLC中的研究

S1900A 是一项 LUNG-MAP 子研究，评估了 PARPi rucaparib 在晚期 NSCLC 中的作用，该 NSCLC 具有 BRCA1/2 突变或基因组杂合性丢失 (LOH)，作为同源重组缺陷 (HRD) 的表型标记。ORR 为 7%，DCR 为 62%。S1900A 未能在具有高基因组 LOH 和/或 BRCA1/2 突变的晚期 NSCLC 患者中显示出 rucaparib 所需的疗效水平。【4】

Ⅰ/Ⅱ期临床试验ATF-07(NCT02412371)评估了Veliparib 联合以卡铂/紫杉醇为基础的放化疗治疗 III 期非小细胞肺癌疗效。Veliparib + CRT 显示出抗肿瘤活性，mPFS 为 19.6 个月。【5】

四、现已上市的PARP抑制剂汇总

奥拉帕利是阿斯利康一款“first-in-class”新药,是一种高效的 PARP 抑制剂，可以通过靶向 DNA 损伤修复反应途径，并使用“合成致死”杀死癌细胞而不影响健康细胞。奥拉帕利于2014年12月首次获得FDA批准用于治疗具有BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者，成为全球首个获批的PARP抑制剂。

恒瑞医药自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利胶囊获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

再鼎医药的尼拉帕利是全球首个获批用于所有铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗，而无论BRCA是否突变的PARP抑制剂。2020年9月10日，国家药监局批准则乐（尼拉帕利）的补充新药上市申请，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者对一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

帕米帕利是百济神州研发生产的一种PARP-1和PARP-2的强效、选择性抑制剂，这是继奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利之后，国内第4款获批上市的PARP抑制剂。用于治疗既往经过二线或二线以上化疗、伴有胚系BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

卢卡帕利是继奥拉帕利后全球第2款上市的PARP抑制剂。2015年4月，卢卡帕尼获突破性疗法认定。2016年8月，其上市申请获FDA优先审评。

他拉唑帕尼是美国辉瑞制药公司研发的第四代PARP抑制剂，属于靶向药物，于2018年10月由美国FDA批准上市,用于治疗BRCA突变、HER2阴性晚期或转移乳腺癌患者。

参考文献：

【1】Ai X, Pan Y, Shi J, Yang N, Liu C, Zhou J, Zhang X, Dong X, He J, Li X, Chen G, Li X, Zhang H, Liao W, Zhang Y, Ma Z, Jiang L, Cui J, Hu C, Wang W, Huang C, Zhao J, Ding C, Hu X, Wang K, Gao B, Song Y, Liu X, Xiong J, Liu A, Li J, Liu Z, Li Y, Wang M, Zhang B, Zhang D, Lu S. Efficacy and Safety of Niraparib as Maintenance Treatment in Patients With Extensive-Stage SCLC After First-Line Chemotherapy: A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study. J Thorac Oncol. 2021 Aug;16(8):1403-1414. doi: 10.1016/j.jtho.2021.04.001. Epub 2021 Apr 26. PMID: 33915252.

【2】Pietanza MC, Waqar SN, Krug LM, Dowlati A, Hann CL, Chiappori A, Owonikoko TK, Woo KM, Cardnell RJ, Fujimoto J, Long L, Diao L, Wang J, Bensman Y, Hurtado B, de Groot P, Sulman EP, Wistuba II, Chen A, Fleisher M, Heymach JV, Kris MG, Rudin CM, Byers LA. Randomized, Double-Blind, Phase II Study of Temozolomide in Combination With Either Veliparib or Placebo in Patients With Relapsed-Sensitive or Refractory Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2018 Aug 10;36(23):2386-2394. doi: 10.1200/JCO.2018.77.7672. Epub 2018 Jun 15. PMID: 29906251; PMCID: PMC6085179.

【3】Thomas A, Vilimas R, Trindade C, Erwin-Cohen R, Roper N, Xi L, Krishnasamy V, Levy E, Mammen A, Nichols S, Chen Y, Velcheti V, Yin F, Szabo E, Pommier Y, Steinberg SM, Trepel JB, Raffeld M, Young HA, Khan J, Hewitt S, Lee JM. Durvalumab in Combination with Olaparib in Patients with Relapsed SCLC: Results from a Phase II Study. J Thorac Oncol. 2019 Aug;14(8):1447-1457. doi: 10.1016/j.jtho.2019.04.026. Epub 2019 May 4. PMID: 31063862; PMCID: PMC6660419.

【4】https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9024

【5】https://www.lungcancerjournal.info/article/S0169-5002(21)00459-1/fulltext

【6】https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7050487/

【7】Zhang S, Liu J, Yang C, Zhang L, Li S, Bao H, Cheng Y. [Highlights of PAPR Inhibitors in Small Cell Lung Cancer]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2020 Sep 20;23(9):806-810. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2020.102.19. Epub 2020 Aug 5. PMID: 32752582; PMCID: PMC7519958.

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