Lancet：降血压药物应该早上服用还是晚上服用？

高血压是心血管疾病的关键危险因素。充分控制血压可降低主要心血管事件的风险，包括中风、缺血性心脏病和心血管死亡。在抗高血压治疗获益的临床试验中，常规都是早晨服药。当使用24小时动态监测血压时，正常血压呈现昼夜节律，夜间睡眠时血压较低（称为下降[dipping]），随后是早晨血压升高或飙升(surge)。如果血压没有典型的昼夜变化，如降低、逆转或极端下降模式，以及昼夜血压比率较高，都会增加心血管不良结局的风险。此外，从时间角度来看，心血管事件与早晨血压升高有关。与早晨服药相比，晚上服用抗高血压药物可能更有效地使昼夜节律正常化，降低24小时血压，预防高血压的长期心血管结局。

2005年的一项研究比较了单一抗高血压药物对觉醒和睡前（at bedtime）的剂量效应，发现睡前服药能够恢复夜间血压下降状态（dipping status）。然而，HARMONY试验发现，无论是24小时动态血压还是诊所测量血压，早晨给药与晚上给药没有差异。

最近的一项系统性综述仅确定了两项已完成的随机研究，这两项研究比较了成人高血压患者在早晨和睡前服用抗高血压药物的心血管结局：MAPEC研究和同一研究组随后的一项更大型的研究Hygia Chronotherapy试验。两项研究均报告，与早晨服药相比，睡前服药可减少所有主要心血管事件。许多人认为，这些研究中的效力大得难以置信。此外，睡前服药和夜间血压过度降低造成的危害（例如，跌倒、青光眼和脑血管事件），目前尚缺乏证据。服药时间也会影响药物的依从性。尽管先前的研究发现，晚上给药可能降低服药的依从性，但是也有人认为晚上服用更加方便，提高了患者的服药依从性。

晚上服药的利弊一直存在争议，一些研究人员认为Hygia Chronotherapy试验可能不是真正的随机对照试验。2022年10月来自英国的Thomas M MacDonald等在Lancet上公布了TIME研究结果，旨在探讨与早晨服药相比，晚上服用抗高血压药物是否能改善高血压患者的主要心血管结局。

TIME研究是一项英国前瞻性、实效、decentralised、平行研究，招募了至少服用一种抗高血压药物的成年人（年龄≥18岁）。符合条件的参与者被随机分配（1:1），早上（0600–1000h）或晚上（2000–0000h）服用所有常用的降压药物。主要终点为意向治疗人群（即随机分配到治疗组的所有参与者）首次发生事件（血管性死亡或非致死性心梗或非致死性卒中住院）的时间。

2011年12月17日至2018年6月5日期间，筛选了24610名个体，并将21104名个体随机分配到晚上（n=10503）或早上（n=10601）服药组。研究开始时的平均年龄为65.1岁（SD 9.3）；12136名（57.5%）参与者为男性；女性8968人（42.5%）；19101例（90.5%）为白色；98名（0.5%）是黑人、非洲人、加勒比海人或英国黑人（1637名[7.8%]参与者未报告种族）；2725例（13.0%）既往有心血管疾病。到研究随访结束时（2021年3月31日），中位随访时间为5.2年（IQR 4.9–5.7），10503名晚上服药的参与者中有529人（5.0%）退出了所有随访，10601名早晨服药的参与者有318人（3.0%）已退出所有随访。晚上服药和早上服药的主要终点事件率分别为3.4%和3.7%（未调整HR 0.95[95%CI 0.83–1.10]；p=0.53）。未发现安全性问题。

最终作者认为，晚上和早餐服用常规降压药物的主要心血管事件指标没有差异。可以建议患者在方便的时间点服用常规降压药物，以减少任何不良影响。

文献出处：

Lancet

. 2022 Oct 22;400(10361):1417-1425. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01786-X. Epub 2022 Oct 11.

Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial