​膀胱癌的病因

膀胱癌的病因

膀胱尿路上皮癌，称为膀胱癌，是世界上最常见的癌症之一。发病率正在稳步上升，特别是在吸烟盛行的发达国家。随着可及的诊断方式的发展、手术技术的增强以及新型免疫治疗方案的改进，总生存率正在提高。更好地了解膀胱癌的流行病学和病因学将导致改进预防策略，特别是可改变的风险因素，如吸烟。

关键字：

膀胱癌的病因学，膀胱癌的遗传学，膀胱癌的死亡率，血吸虫病感染和膀胱癌，膀胱过渡性癌症

介绍

膀胱癌是10千全球确诊癌症最多，2020年诊断出573，278例新病例（1）。膀胱癌的主要组织学类型是移行细胞癌（90%），它起源于膀胱中的尿路上皮细胞，而鳞状细胞癌（由于血吸虫病感染和复发性尿路感染）和腺癌不太常见。膀胱癌的典型表现主要是血尿（不可见的显微镜下或明显的肉眼血尿）、刺激性下尿路症状，以及较少见的耻骨上疼痛。越来越多的患者在出现不可见（镜下）血尿时被转诊进行泌尿科治疗，因为尿试纸的使用很容易获得。一旦在尿液显微镜检查中确认存在红细胞，患者将接受肾脏影像学检查（肾脏超声或计算机断层扫描尿路造影）和软式膀胱镜检查。明显的肉眼血尿肯定会触发相同的影像学检查和软式膀胱镜检查方法。一旦在影像学或膀胱镜检查中发现可疑病变，将紧急进行经尿道膀胱肿瘤切除术 （TURBT） 形式的切除术，以获得组织病理学确认。

随着放射成像的进步，再加上精细的诊断柔性膀胱镜，膀胱癌更有可能在早期阶段被诊断出来。因此，大多数膀胱肿瘤在第一次TURBT时是浅表的（没有任何侵犯到更深的肌肉层），如果成功完成并且没有留下肉眼病变，这种手术通常足以控制疾病。根据膀胱癌的组织病理学分级和亚型，将实施包括检查膀胱镜检查和上尿路肾脏影像学检查的随访方案，以检测任何复发。丝裂霉素和卡介芽孢杆菌的膀胱内治疗已被证明可有效降低膀胱移行细胞癌（TCC）复发和进展的风险。

然而，如果在第一次 TURBT 中发现肌肉侵袭性 TCC，则治疗方案将包括膀胱根治性放疗或新辅助化疗，然后进行根治性膀胱切除术。肌肉侵袭性TCC更具侵袭性和致命性。膀胱转移性TCC的预后通常很差，因为对基于顺铂的化疗方案的反应有限。然而，在这个免疫治疗的新时代，各种免疫检查点抑制剂（程序性细胞死亡蛋白，PD-1和细胞毒性T细胞抗原，CTLA-4）提供了一些适度的生存改善，并为这批转移性膀胱癌患者带来了希望。

膀胱癌是14千全球癌症相关死亡的最常见原因，2020 年有 212，536 人死亡，相当于所有癌症死亡人数的 2.1%。在男性中，膀胱癌是 6千最常见的癌症和 9千癌症死亡的主要原因。膀胱癌的发病率一直在上升，特别是在欧洲和北美，主要是由于吸烟。男性在发病率和死亡率方面占压倒性优势。在其他地方，在北非部分地区，血吸虫病感染仍然是膀胱鳞状细胞癌（SCC）病例的原因。膀胱癌通常见于老年患者，在美国，80%的诊断为65岁以上的患者（2）。这可能反映了致癌暴露的慢性性，以克服导致癌变的尿路上皮肿瘤抑制机制（3）。

死亡率

膀胱癌是14千全球癌症死亡的最常见原因，2020 年有 212，536 人死亡，这相当于所有癌症死亡人数的 2.1%。然而，在男性中，膀胱癌是 6千最常见的癌症和 9千癌症死亡的主要原因（1）。男性的年龄标准化死亡率（ASR）为每10万人3.3人，而女性的ASR为0.9。男性死亡率几乎是女性的4倍，这也许反映了发病率差异，男性ASR为9.5/100，000，而女性为2.4/100，000（1）。发病率最高的地区（欧洲和北美）的死亡率约为 2.1-3.3/100，000;然而，世界上死亡率最高的是北非，死亡率为5.2/100000（4，5）。欧洲和北美的高死亡率反映了吸烟的影响，而北非的最高发病率主要是由于血吸虫病血吸虫感染导致膀胱鳞状细胞癌。

人口统计和性别

男女发病率最高的是南欧（ASR 15.3/100，000）、西欧（ASR 13/100000）和北美（ASR 10.9/100000），而中南亚（ASR 1.9/100000）和中非（ASR 1.6/100000）的发病率最低。希腊是世界上男性发病率最高的国家，而匈牙利的女性发病率最高（4）。如上所述，男性的发病率和死亡率大约是女性的4倍。这种明显的差异可能主要归因于吸烟模式，其中男性比女性吸烟时间更长。然而，在美国，女性吸烟者呈上升趋势，2014年女性膀胱癌中有39%归因于吸烟，而男性为49%（6）。这种男性易感性的另一种理论是由于在化学，染料和油漆行业工作时进一步接触职业化学品的可能性。

遗传学和遗传学

全基因组关联研究已经确定了与膀胱癌的发展有一定关联的潜在遗传位点。一些已确定的基因包括NAT2（解毒芳香胺的慢乙酰化剂）（7）和GSTM1（解毒环境致癌物的酶）（8），NAT2和GSTM1已被证明与吸烟具有协同作用（9）。某些遗传综合征，如林奇综合征和考登综合征，会使个体易患膀胱癌。在考登综合征中，肿瘤抑制基因PTEN存在缺陷，该基因易患包括TCC在内的各种肿瘤（10）。在Lynch综合征中，由于DNA错配修复缺陷，非息肉病结直肠癌的发展与膀胱癌的风险增加（11）。

吸烟

膀胱癌最重要的可改变危险因素是吸烟。吸烟已被证明会使患膀胱癌的风险增加多达四倍，吸烟引起的膀胱癌死亡率仅次于吸烟引起的肺癌（12）。烟草烟雾中众所周知的致癌物质包括β-萘胺和多环芳族多碳化合物。这些致癌物质促进炎症，并在膀胱中代谢，导致DNA加合物形成和永久性基因突变，从而抑制肿瘤抑制基因或激活癌基因（3）。另一项研究表明，吸烟类型存在差异，与纯烟斗吸烟者或纯雪茄吸烟者相比，纯烟草吸烟者的风险更大（13）。一项荟萃分析还显示，不幸的是，与未接触的非吸烟者相比，被动二手吸烟者患膀胱癌的风险增加了22%（14）。

职业暴露

膀胱癌的另一个重要可改变的危险因素是暴露于染料、油漆、橡胶、石油和金属工业中发现的危险环境和/或职业化合物。这些化合物通常含有致癌物质，包括芳香胺，多环芳烃和氯化烃（15）。其他可能因接触此类致癌物而增加风险的专业人员包括消防员、理发师和使用杀菌剂的农民。据估计，这些致癌物质会导致约18%的膀胱癌，通常是在暴露后几十年（16）。

血吸虫病感染

一种不太常见但侵袭性的膀胱癌是由血吸虫病血吸虫引起的膀胱鳞状细胞癌。这种吸虫是中东和北非的地方病，导致膀胱鳞状细胞癌成为这些地区仅次于肝癌的第二大癌症形式（17）。血吸虫病引起的膀胱感染导致N-亚硝基化合物等致癌物质的产生，并增强炎症，诱导自由氧自由基和N-亚硝胺（18）。与烟草或危险化学品暴露相比，SCC的发展速度似乎要快得多。

肥胖

肥胖长期以来一直与各种形式的癌症有关，包括膀胱癌。一项荟萃分析显示，肥胖是一个独立的危险因素，可使膀胱癌的风险增加 10%。每增加 4.2 kg/m 5 公斤，患膀胱癌的风险就会增加2重量 （18）.将肥胖与膀胱癌联系起来的既定机制包括通过级联细胞因子促进慢性炎症，产生胰岛素样生长因子和脂肪因子，这些因子可影响血管生成和细胞凋亡，导致癌变（19，20）。

结论

膀胱尿路上皮癌的发病率一直在上升，特别是在欧洲和北美，主要是由于吸烟。男性在发病率和死亡率方面占压倒性优势。在北非部分地区，血吸虫病感染仍占膀胱鳞状细胞癌病例的比重。膀胱癌的可改变危险因素包括吸烟、职业接触致癌化学物质和肥胖。在血吸虫病流行地区，更好的水消毒、避免淡水游泳和吡喹酮的大规模处理有助于降低膀胱鳞状细胞癌的风险。针对戒烟等可改变风险因素的预防策略将继续降低发病率。早期发现浅表性局部膀胱癌也会导致癌症存活率的提高。

引用