又见BCMA ADC药物临床失败，BCMA靶点差异化

作者：粽哥2025

众所周知，目前全球ADC药物的研发主要集中在最为热门的HER2靶点上，呈现出同质化严重的态势。其次，EGFR、CD19、c-Met等相对成熟的靶点也有较多在研药物。

反过来，聚焦于CAR-T疗法和双抗药物的BCMA靶点，在研BCMA ADC药物较少，且主要以海外药企布局为主。

不过，尽管BCMA ADC药物具备一定的差异化优势，但临床失败案例也不少见。

11月7日，葛兰素史克（GSK）宣布其研发的BCMA ADC药物Blenrep在治疗多发性骨髓瘤的III期临床研究中未能达到无进展生存期（PFS）主要终点而失败。

该III期临床（DREAMM-3）旨在比较Blenrep（belantamab mafodotin）单药 vs. pomalidomide（泊马度胺）联合低剂量地塞米松（PomDex）治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的疗效。

实际上，这不是BCMA ADC药物第一次遭遇临床失败。

2021年4月，阿斯利康（AZ）就宣布停止了BCMA ADC药物MEDI2228在多发性骨髓瘤中Ⅱ期临床的开发，原因就在于显示了视力损害等不良事件。

此外，安进（Amgen）也停止开发一款处于Ⅰ期临床的BCMA-ADC候选药物AMG 224，而且还停止了AMG 420、AMG 701两款BCMA双抗药物，目前管线中已无任何BCMA候选药物。

值得一提的是，这两款BCMA ADC药物都存在明显的副作用。

从ADC结构看，Blenrep的抗体部分为人源化抗B细胞成熟抗原（BCMA）单抗，细胞毒药物为微管抑制剂单甲基auristatin-F（MMAF），连接子为不可切割的半胱氨酸残基的抗蛋白酶马来酰亚胺己酰基（MC）。

虽然在2020年8月美国FDA加速批准了Blenrep作为单药疗法，用于五线治疗难治性多发性骨髓瘤成人患者，但也附带了一个关于眼部毒性的黑框警告，包括严重的视力丧失，ORR为31%（其中CR/sCR率为3%）。

Blenrep最常见的不良反应（≥20%）是角膜病变（眼睛检查时角膜上皮细胞改变）、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和疲劳；最常见的3级或4级实验室异常（≥5%）是血小板减少、淋巴细胞减少、血红蛋白减少等。

阿斯利康的MEDI2228是一种类似于GSK的Blenrep的BCMA ADC药物，抗体部分为BCMA的全人源化抗体，细胞毒性部分为吡咯苯并二氮嗪有效载荷（tesirine），一种DNA交联吡咯并苯并二氮杂二聚体，连接子为蛋白酶可裂解二肽（缬氨酸-丙氨酸）。

根据I期临床结果显示，共82例患者接受MEDI2228治疗，在0.14 mg/kg的队列中，≥20%的患者出现治疗相关不良事件，包括畏光（53.7%）、血小板减少（31.7%）、皮疹（29.3%）、γ-谷氨酰转移酶升高（24.4%）、干眼（19.5%）和胸腔积液（19.5%）。

目前，全球在研的BCMA靶点ADC，仅有Heidelberg Pharma的HDP-101、BMS和Sutro Biopharma合作研发的CC-99712等少数几款药物。

其中，HDP-101是华东医药斥资1.05亿欧元购得Heidelberg Pharma共计35%的股权而获得的其中一款在研产品（在中国大陆及港澳台地区、韩国、新加坡等20个亚洲国家和地区的独家许可，包括独家开发及商业化权益）。

根据2022年半年报显示，HDP-101为靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的ATAC®药物（抗体-鹅膏蕈碱偶联物），公司合作方德国Heidelberg Pharma目前正在开展该产品用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤的海外I/IIa期临床试验，并已于2022年2月15日完成首例受试者给药。

可见，尽管BCMA ADC药物具备一定的差异化优势，但要想研发成功也并非易事。

更何况，BCMA靶点虽然还能应用于开发CAR-T、双抗等热门药物，但临床数据也并不理想。

例如，安进的AMG701、艾伯维的TNB-383B、强生的Teclistamab（Tecvayli，JNJ-64007957）等CD3/BCMA双抗均有患者发生3级以上细胞因子释放综合征（CRS）；辉瑞的BCMAxCD3双抗Elranatamab，此前因副作用暂停了关键II期患者入组，不良事件包括CRS73%、神经毒性20%，发现3例周围神经病变病例。

不过，强生杨森制药公司的Tecvayli（teclistamab）于2022年8月获得欧盟委员会（EC）批准作为单一疗法用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者的有条件上市许可，这些患者接受过至少三种治疗线的药物，包括免疫调节剂，蛋白酶体抑制剂和 抗CD38抗体。并且，患者在前次治疗后，其体内肿瘤再次出现进展。

另外，目前全球获批上市的两款CAR-T细胞治疗药物：BMS和Bluebird（蓝鸟生物）联合研发的Abecma（管线编号bb-2121，idecabtagene vicleucel）、传奇生物和强生旗下杨森公司合作开发的Carvykti（西达基奥仑赛，ciltacabtagene autoleucel），虽然ORR均大幅高于GSK的Blenrep，但也存在不良反应。

结语：总体来看，新药研发无疑具备研发投入高、失败率高、风险大的显著特点，但即使成功率不高，无论是开发更多新型药物还是拓展新适应症，靶点的差异化探索之路仍会继续。

参考资料：

1.各公司财报、公告、官网

2.《科济药业-2171.HK-深度报告：实体瘤第一梯队，潜力可期CAR-T龙头》，浙商证券

3.《医药生物行业：新形势下对于创新药投资的思考》，广发证券