肾细胞癌的流行病学

Capitanio U, Bensalah K, Bex A, Boorjian SA, Bray F, Coleman J, Gore JL, Sun M, Wood C, Russo P. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2019 Jan;75(1):74-84. doi: 10.1016/j.eururo.2018.08.036. Epub 2018 Sep 19. PMID: 30243799; PMCID: PMC8397918.

肾细胞癌的流行病学

尽管在过去 20 年中观察到肾细胞癌 （RCC） 诊断和管理有所改善，但 RCC 仍然是最致命的泌尿系统恶性肿瘤之一。随着许多疾病的常规影像学检查的扩展，越来越多的RCC患者被偶然发现。目的：总结和比较RCC发病率和死亡率，分析危险因素的大小，并在筛查和疾病管理的背景下解释这些流行病学观察结果。证据获取：本综述的主要目的是检索和描述全球RCC发病率/死亡率。其次，对已知危险因素的大小进行了叙述性文献综述。最后，详细阐述了从前两个步骤中检索到的数据，以确定RCC筛查的临床意义。证据综合：RCC的发病率和死亡率在各个国家和世界地区之间存在显著差异。潜在的 RCC 危险因素包括行为和环境因素、合并症和镇痛药。吸烟、肥胖、高血压和慢性肾病是已确定的危险因素。其他因素与RCC风险增加有关，但可能存在选择偏倚，并且已经报告了有争议的结果。结论：RCC 的发病率因人而异。在确定的几个 RCC 危险因素中，吸烟、肥胖和高血压与 RCC 的相关性最强。在RCC风险较高的个体中，由于发病率和死亡率、成本和管理影响的地理异质性，需要在具体国家层面评估筛查计划的成本效益。由于RCC的发病率低，实施准确的生物标志物似乎是强制性的。患者总结：在发达国家以及吸烟者、肥胖者和高血压患者中，患肾癌的可能性更高。

1. 引言

在世界范围内，RCC是男性第六大常诊断癌症，女性第10位，分别占所有肿瘤诊断的5%和3%[1]。RCC 发病率一直在增加，在高收入地区，这可能部分是由于对非特异性肌肉骨骼或胃肠道不适进行腹部影像学检查时偶然发现肾脏肿块的情况增加。虽然大多数检测到的病变是小肿瘤，但诊断为局部晚期疾病的患者仍然占显著比例，高达17%的患者在诊断时存在远处转移[2]。在欧洲和北美，发生RCC的终生风险在1.3%至1.8%之间。根据世界卫生组织提供的最新数据，每年有超过14万例RCC相关死亡，其中RCC是全球第13大最常见的癌症死亡原因[3]。本综述的目的是总结和比较有关RCC发病率和死亡率的现有证据，确定最密切相关的危险因素，并在筛查和疾病管理的背景下解释这些流行病学观察结果。

2. 取证

本综述的主要目的是检索和描述全球RCC发病率/死亡率。其次，对已知危险因素的大小进行了非系统的叙述性文献综述。最后，详细阐述了从前两个步骤中检索到的数据，以确定RCC筛查的临床意义。

所获得的证据根据三种结构进行呈现和讨论。

2.1. 流行病学

从最新版本的GLOBOCAN数据库中检索到全球RCC发病率和死亡率的描述性分析[3]。使用根据世界标准人群调整的年龄标准化率（ASR）检查地理和时间模式，并与累积风险一起表示 - 在没有竞争死因的情况下，一生中发生或死于该疾病的概率（定义为0-74岁年龄范围）（见补充材料）[3].在国家层面建立了一个描述发病率和死亡率数据可用性的字母数字评分系统，并与每个国家的估计值一起提供，目的是广泛表明估计的稳健性（见补充材料）[3]。流行病学来源的公认局限性和整个综述中使用的所有术语的词汇表可在补充材料中找到。

2.2. 风险因素

RCC危险因素来自过去10年（2008年1月至2018年1月）发表的英文原创文章、以前的系统/叙述性综述和荟萃分析。遗传性和遗传性RCC病例不是本综述的目标，仅考虑和讨论了散发的RCC。

在2008年1月至2018年1月期间，对以下电子资源进行了文献检索：Medline（通过PubMed）和Scopus。检索策略包括以下检索词：“肾肿瘤”或“肾癌细胞”或肾肿瘤*或肾肿瘤*或肾细胞肿瘤*或肾癌*或肾癌*或肾肿瘤*或肾肿瘤*或肾细胞肿瘤*;和“流行病学”或“发病率”或“患病率”或“危险因素”。仅报告重复的论文、病例报告、评论、社论和大会摘要被排除在外。其他相关文章选自手稿参考书目。鉴于所确定研究的描述性、回顾性、非比较性设计，证据综合以描述性和叙述性的方式进行。

2.3. 临床意义

最后，详细阐述了从前两个步骤中检索到的数据，以描述这些流行病学发现对RCC筛查的潜在临床意义。

3. 证据综合

3.1. 肾癌流行病学：人口因素

RCC 的全年龄发病率 ASR 均为 4.4/100 000，累积风险（0-74 岁）为 0.51%。发病率（图1）、患病率 （图 2）和死亡率（图 3） 的费率在全球范围内差异很大，与图4描述根据世界地区和性别分层的 RCC 发病率和死亡率的累积风险。在全球范围内，北美的ASR最高（每10万人11.7例），其次是西欧（9.8例）和澳大利亚/新西兰（9.2例）。

图 1 –两性的世界发病率 ASR。数字以每10万人表示。经国际癌症研究机构许可转载[3]。ASR = 年龄标准化率。

图 2 –世界男女流行率比例。数字以每10万人表示。经国际癌症研究机构许可转载[3]。

图 3 –两性的世界死亡率ASR。数字以每10万人表示。经国际癌症研究机构许可转载[3]。ASR = 年龄标准化率。

图 4 –肾癌发病率和死亡率的累积风险按性别和世界地区分层。数字以每10万人表示。经国际癌症研究机构许可转载[3]。

3.1.1. 欧洲

西欧的男女发病率最高（9.8），但所有其他欧洲地区（中欧和东欧：8.7，北欧：8.3，南欧）几乎相等[3]。表1描述了每个国家/地区分层的 RCC 的发病率和累积风险。在生存率方面，立陶宛（4.9）、捷克共和国（4.8）、拉脱维亚（4.7）和爱沙尼亚（4.6）的估计死亡率最高，RCC死亡的累积风险为0.55%-0.66%[4]。2015 年，英国登记了 12 547 例 RCC 新发病例，ASR 发病率为 20.8（95% 置信区间 [CI] 20.5–21.2）。在英国，过去十年中，RCC发病率增加了47%[5]。在死亡率方面，各国之间存在差异：尽管斯堪的纳维亚国家、法国、德国、奥地利、荷兰和意大利的死亡率有所下降，但在一些欧洲国家（即爱尔兰、克罗地亚、希腊、爱沙尼亚和斯洛伐克），死亡率正在上升[6]。

3.1.2. 北美和南美

表2描述了美国和加拿大分层的 RCC 的发病率和累积风险。北美的全球估计发病率最高（ASR 12/100 000），男性和女性的累积风险分别为 1.8% 和 0.9%（图1).南美洲和中美洲的 RCC 发病率显著降低（男性分别为 0.6% 和 0.5%，女性分别为 0.3%）。在特定国家（即乌拉圭和阿根廷），与北美 ASR 相比，ASR 和累积风险略低（表2).

3.1.3. 亚洲

表3描述了每个亚洲国家分层的RCC的发病率和累积风险。西亚和东亚男性和女性的累积发病率分别为0.6%和0.3%。以色列的估计发病率在亚洲最高（ASR 10.0/100 000），总体累积风险为 1.2%。土耳其（4.7）、巴勒斯坦国（3.4）、朝鲜民主主义人民共和国（3.4）和新加坡（3.3）的估计死亡率最高，累积死亡率在0.36%至0.54%之间。

3.1.4. 非洲

表4描述了每个非洲国家分层的RCC的发病率和累积风险。总体而言，非洲的累积发病率和死亡率最低，男女均低于0.2%。毛里求斯的估计发病率在非洲最高（4.2），累积风险为 0.37%。所有其他非洲国家的ASR均明显降低。埃及（2.4）、利比亚（2.3）、马里（1.8）和突尼斯（1.7）的估计死亡率最高，累积死亡风险在0.17%至0.27%之间。

3.1.5. 大洋洲

表5描述了按国家分层的 RCC 的发病率和累积风险。男性和女性的累积发病风险分别为 1.4% 和 0.7%。澳大利亚和新西兰的估计发病率最高（ASR 分别为 9.5/100 000 和 8.2），总体累积风险为 1%。澳大利亚（每10万人中有3.5例）和新西兰（3.0例）的估计死亡率最高，累积死亡风险在0.31%至0.41%之间。

ASR在40岁以下为0.5，并在75岁时逐渐增加到35.0（40-44岁：2.9，45-49岁：5.3，50-54岁：8.8，56-59岁：13.0，60-64岁：17.9，65-69岁：22.6，70-74岁：26.9）。发病高峰期为 60-70 岁。在英国，2013-2015年，超过三分之一（36%）的新病例发生在≥75岁的人群中。ASR的发病率在40-44岁左右稳步上升，在65-69岁左右上升得更陡峭[5]。85岁以上的老年人比例最高。男性占主导地位为 1.5：1，在所有年龄组中，男性的发病率明显高于女性。老年患者的差距最大[5]。RCC危险因素的评估存在偏倚，因为超声和CT/磁共振成像偶然发现癌症可能会人为增加RCC与特定辅助因子之间的相关性[2]。潜在危险因素包括生活方式因素、合并症、药物和环境原因。

3.2.1. 生活方式因素

3.2.1.1. 体重指数。

肥胖通常与几种癌症有关，包括RCC[8]。转化研究表明，长期摄入高脂肪饮食可诱发RCC，通过组织学切片观察到的病理变化证实了这一点[9]。Macleod等人[10]依赖于华盛顿州77 260名年龄在50-76岁之间的居民的前瞻性队列，他们完成了一项关于人口统计学、生活方式和健康数据的问卷调查，以验证已确定和推定的RCC危险因素[10]。该研究证实，肥胖与RCC显着相关（体重指数≥35 vs <25 kg / m2：风险比 [HR] 1.71， 95% CI 1.06–2.79） [10].相对风险估计值约为5kg体重可使男性RCC风险增加25%，女性增加35%[10-12]。前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验以及国家肺筛查试验均证实了肥胖与RCC风险增加之间的关联[13]。这种关联背后的生物学机制尚不清楚，但最近的证据表明，胰岛素样生长因子和脂肪因子等循环激素的作用可能起作用[11]。其他可能的生物学机制包括性类固醇和慢性炎症[12]。在RCC患者中使用他汀类药物可显著改善癌症特异性生存期和总生存期[14，15]。然而，最近的一项meta分析显示，使用他汀类药物与感染RCC的风险之间没有关联[14]。

3.2.1.2. 身体活动。 

体力活动可以通过减少肥胖、血压、胰岛素抵抗和脂质过氧化来降低 RCC 风险。最近的一项meta分析报道了体力活动与RCC风险呈负相关（RR 0.88，95%CI 0.79–0.97）[15]。结合高质量研究的风险估计值，这种相关性甚至更强（RR 0.78，95%CI 0.66–0.92）。

3.2.1.3. 水果或蔬菜摄入量。 

一些报道显示，食用水果和蔬菜（尤其是十字花科蔬菜）可降低RCC风险[16，17]。然而，在欧洲癌症和营养前瞻性调查（EPIC）研究中，Weikert等人[18]检查了水果和蔬菜与RCC风险之间的关联。375 851名受试者的饮食摄入量数据和癌症发病率的完整随访信息。在平均6年的随访中，发现了306例RCC病例（0.1%）。尽管摄入量范围很广，但水果和蔬菜消费与RCC风险之间没有显著关联（HR 0.97，95%CI 0.85–1.11）[18]。同样，在VITAL研究中，水果或蔬菜摄入量与RCC之间没有关联[10]。合并所有现有研究的数据时，发现食用十字花科蔬菜组（RR 0.73，95%CI 0.63–0.83）和病例对照研究亚组（RR 0.69，95% CI 0.60–0.78）的RCC风险显著降低，但在队列研究（RR 0.96，95% CI 0.71–1.21）中未观察到[17]。

3.2.1.4. 酒精。 

相对于戒酒，适量饮酒对RCC发病率有保护作用[19，20]。Lew等人[20]分析了NIH-AARP饮食与健康研究中的参与者（n = 492 187和1814例RCC病例），发现酒精摄入量与RCC风险之间存在负相关。当在排除在随访的前2年内诊断出的RCC病例后检查关联时，结果没有明显变化。在男性患者中，饮用啤酒观察到反向效应;在女性中，葡萄酒和白酒消费观察到了反向效应，但没有啤酒。饮酒者每天增加1杯酒精饮料的多因素RR男性为0.96（95%CI 0.94–0.99），女性为0.73（95%CI 0.60–0.88）[20]。同样，Pelucchi等人[21]评估了两项意大利多中心病例对照研究的数据，包括1115例偶然的、组织学确诊的RCC病例和2582例因急性非肿瘤性疾病住院的对照组。与不饮酒者相比，RCC的多因素比值比为0.87（95%CI 0.73–1.04），每天饮酒4至8杯或更少，RCC的多因素比值比为0.76（95%CI 0.59–0.99），每天饮酒超过8杯的多因素比值比为0.70（95%CI 0.50–0.97），风险呈显著反比趋势（p = 0.01）[21].在PLCO试验中，与不饮酒者相比，增加饮酒量可降低RCC风险（>9.75g/d：HR 0.67，95%CI 0.50–0.89）[22]。相反，在VITAL研究中，未记录到酒精摄入与RCC之间的相关性[10]。最近的一项meta分析证实，从葡萄酒、啤酒和白酒中摄入酒精可降低RCC风险[23]。然而，当按性别分别检查这些关联时，统计学上的负相关仅限于女性中的葡萄酒（RR 0.82，95%CI 0.73–0.91）和男性的啤酒和白酒（分别为RR 0.87，95%CI 0.83–0.91和RR 0.95，95%CI 0.92–0.99）。

3.2.1.5. 吸烟。 

吸烟与许多常见的癌症有关，包括RCC。烟草烟雾包括与肾细胞癌病因有关的致癌物质的混合物。在VITAL研究中，吸烟与RCC独立相关（>37.5包年 vs 从不：HR 1.58，95%CI 1.09–2.29）[10]。同样，在PLCO试验中，吸烟强度被证实与发生RCC的风险较高和高级别RCC的风险较高显著相关[13]。此外，相对风险与吸烟持续时间直接相关，并在戒烟后随着时间的推移而降低。最近一项针对 >24 篇论文的荟萃分析显示，所有吸烟者的 RCC 发病率汇总 RR 为 1.31 （1.22-1.40），当前吸烟者为 1.36 （1.19-1.56），前吸烟者为 1.16 （1.08-1.25）。相应的RCC癌症特异性死亡风险分别为1.23（1.08-1.40）、1.37（1.19-1.59）和1.02（0.90-1.15）。

3.2.2. 合并症

3.2.2.1. 高血压。 

有证据表明，高血压是RCC的独立危险因素[10，25，26]。许多前瞻性研究调查了血压与RCC风险之间的关系，将记录的血压水平或报告的高血压作为主要暴露变量[10，27]。在VITAL研究中，高血压与RCC风险独立相关（HR 1.70，95%CI 1.30–2.22）[10]。最近一项针对 18 项前瞻性研究的荟萃分析进一步支持高血压与 RCC 风险之间存在正相关。考虑到异质性和发表偏倚，高血压病史与RCC风险增加67%相关，血压每升高10mmHg与RCC风险增加10%-22%相关[27]。这种关系背后的生物学机制尚不清楚，但一些作者假设慢性肾缺氧和脂质过氧化与活性氧的形成有关。高血压患者可能因转录促进肿瘤细胞增殖和血管生成的缺氧诱导因子而引起慢性肾缺氧[28，29]。重要的是，高血压患者也可能更有可能进行横断面肾脏影像学检查，从而识别偶然的肾肿瘤。

3.2.2.2.泌尿结石。 

最近的一项meta分析评估了肾结石病史与RCC之间的相关性[30]。肾结石患者RCC的汇总RR为1.76（95%CI 1.24–2.49）。亚组分析显示，肾结石病史仅与男性RCC风险增加显著相关（RR 1.41，95%CI 1.11–1.80），而与女性无关（RR 1.13 [95% CI 0.86–1.49]）[30]。

3.2.2.3. 糖尿病。 

2型糖尿病与几种癌症的风险增加有关[31，32]。然而，它与RCC的关系尚不清楚。在VITAL研究中，在考虑多种混杂因素后，未观察到糖尿病与RCC之间的关系[10]。相反，在护士健康研究中[33]，根据约12万名女性中330例病理确诊的RCC病例，2型糖尿病与RCC风险增加显著相关（HR 1.60 [95% CI 1.19–2.17]）。这些关联在BMI，吸烟和高血压的不同阶层中是一致的。此外，RCC风险随着合并症数量的增加而增加，包括肥胖，高血压和2型糖尿病。具体而言，与无合并症的女性相比，患有这三种疾病的女性发生RCC的概率高4倍[33]。

3.2.2.4. 肝脏和慢性肾脏疾病。 

囊性退行性改变（获得性囊性肾病）和较高的 RCC 发病率是终末期肾病的典型特征。约4%的患者存在自体终末期肾脏的RCC。他们终生发生RCC的风险至少是一般人群的10倍[34，35]。

在VITAL研究中，肾脏疾病（HR 2.58，95%CI 1.21–5.50）或病毒性肝炎（HR 1.80，95%CI 1.03–3.14）的存在与RCC独立相关[10]。丙型肝炎病毒（HCV）感染可引起肝硬化和肝细胞癌，但也与几种肝外疾病（包括肾脏疾病和恶性肿瘤）在病因上有关。据报道，在RCC患者中，HCAB阳性率（8%）高于结肠癌患者（1%;p<0.01），HCV RNA阳性的RCC患者明显年轻于HCV RNA阴性的RCC患者（p=0.01）。

3.2.3. 生殖和激素因素 

几项队列研究显示，RCC风险增加与女性产次有关，但这种关联尚无定论[37-40]。与其他生殖因素（包括使用口服避孕药和激素替代疗法）的相关性不一致[41]。

3.2.4. 

镇痛药 镇痛药

是全世界最常用的非处方药，流行病学数据表明，使用镇痛药会增加 RCC 的风险。Cho及其同事[42]在护士健康研究和卫生专业人员随访研究中检查了镇痛药使用与RCC风险之间的关系。使用阿司匹林和对乙酰氨基酚与RCC风险无关。然而，经常使用非阿司匹林非甾体抗炎药 （NSAID） 会增加 RCC 的风险（汇总多因素相对风险 1.51 [95% CI 1.12–2.04）]。Choueiri等人[43]的一项荟萃分析评估了镇痛药的使用与RCC风险之间的关联。合并研究特异性效果估计，以使用每个镇痛药类别的随机效应模型计算总体相对风险。使用对乙酰氨基酚和非阿司匹林非甾体抗炎药与RCC风险增加有关（汇总RR 1.28，95%CI 1.15-1.44和1.25，95%CI 1.06-1.46）。对于阿司匹林的使用，除了非美国研究外，没有发现关联（五项研究，汇总RR 1.17，95%CI 1.04-1.33）。镇痛药摄入量增加时风险也类似增加[43]。

3.2.5. 环境因素 

就职业暴露而言，RCC 通常不被视为职业病; 但风险升高与特定职业和特定工业代理人有关。三氯乙烯是迄今为止与RCC风险相关研究最广泛的化学物质[37，38]。尽管证据有限，但暴露于x辐射和γ辐射工业制剂（包括砷、无机砷化合物、镉、全氟辛酸、焊接烟尘、硝酸盐和饮用水中的氡）不被视为潜在的RCC危险因素[44-47]。然而，需要更有力的研究来证实这些发现。

3.3. 肾癌流行病学：筛查的临床意义是什么？

筛查是一种用于在无症状人群中检测疾病的策略。筛查的理由是，发现无症状疾病可能导致疾病分期（分期迁移）[48]和更好的治疗结局[49，50]。然而，筛查计划的成本效益取决于许多其他方面：（1）疾病的发病率和患病率，（2）检测方法的敏感性和特异性，（3）早期诊断对疾病自然史的影响，（4）过度治疗的影响，以及（5）医疗保健支出。过去CT使用增加，特别是在美国和欧洲，导致模拟形式的筛查，导致潜在的过度治疗[51]。此外，夸张的横断面成像（如美国[51]）可能会对筛查研究造成“污染”。换句话说，在没有这种机会的国家理论上引入横截面成像可能会导致筛查检测到的肿瘤的产量高于例如在美国，在美国，无论如何，一部分人口正在接受成像。以RCC为重点，RCC的最高发病率达到10-15例/10万，估计发病病例的累积风险约为每年0.5%。根据地理区域存在重要差异。肥胖、高血压和吸烟独立地使发生 RCC 的调整 RR 翻倍。在散发性RCC的情况下，已经分析了不同的筛查方式。一些作者建议使用尿试纸，但由于诊断率低且检测RCC的准确性低，因此排除了该选项的任何作用[52]。已有几种血清和尿液生物标志物（如，水通道蛋白1、脂脂2、KIM1等[53]），但均未达到临床重要性。筛查计算机断层扫描被证明是非成本效益的，假阳性病例的比例很高。相反，腹部超声由于其特性（无创、成熟和广泛使用）而成为一种潜在的工具，尽管没有可靠的数据来确定基于超声的筛查是否能够影响疾病的自然病程，因为高可变性和低敏感性检测小肾脏肿块。最后，一些作者根据临床特征和合并症，提出了对高风险患者进行RCC的靶向筛查方案[52]。在评估RCC情况下的流行病学和危险因素数据时，值得一提的是关于筛查作用的一些考虑因素。首先，筛查规划的成本效益需要在具体国家层面进行评估，因为不同国家在RCC发病率、危险因素患病率和医疗保健环境方面存在关键差异。其次，如果不存在危险因素，RCC发病率非常低，除非有新的生物标志物可用，否则依赖现有成像技术的筛查计划很难具有成本效益。第三，鉴于我们展示的RCC发病率数据，筛查计划将使参与者面临过度诊断，过度治疗和情绪影响相关后果的重大风险。

4. 结论

RCC 发病率和死亡率在全球范围内差异很大。潜在危险因素包括行为和环境因素、合并症和镇痛药。迄今为止，RCC 的一致危险因素是吸烟、肥胖、高血压和慢性肾病。许多其他因素与RCC风险增加有关，尽管这些关联可能会被现有研究中的选择偏倚和不一致的结果所混淆。在RCC风险较高的个体中，需要在具体国家层面评估筛查计划的成本效益。由于 RCC 的发病率较低，因此对准确生物标志物的需求尚未得到满足。