含钙肾结石的遗传学认识进展

Sayer JA. Progress in Understanding the Genetics of Calcium-Containing Nephrolithiasis. J Am Soc Nephrol. 2017 Mar;28(3):748-759. doi: 10.1681/ASN.2016050576. Epub 2016 Dec 8. PMID: 27932479; PMCID: PMC5328168.

含钙肾结石的遗传学认识进展

肾结石病是一种常见病，给全球卫生保健系统造成巨大负担。钙基结石约占肾结石疾病的 75%，并且这些结石的发病率正在增加，这表明环境和饮食因素正在作用于预先存在的遗传背景。结石病的家族性和显着遗传性是已知的，最近的基因研究已成功鉴定出可能与肾结石形成有关的基因。通过使用高通量测序技术，检测肾结石的单基因原因变得更加可行，也促进了新的结石疾病单基因原因的发现。然而，大多数钙结石形成者的基因型仍未确定。全基因组关联研究和候选基因研究涉及一系列与肾小管处理成岩底物（如钙、草酸盐和磷酸盐）和结晶抑制剂（如柠檬酸盐和镁）有关的基因。此外，结石形成者肾组织的表达谱提供了一种探索疾病途径的新方法。正在测试探索这些最近确定的机制和治疗干预的新动物模型，希望这将提供转化见解以阻止肾结石发病率的增加。结石形成者肾组织的表达谱提供了一种探索疾病途径的新方法。正在测试探索这些最近确定的机制和治疗干预的新动物模型，希望这将提供转化见解以阻止肾结石发病率的增加。结石形成者肾组织的表达谱提供了一种探索疾病途径的新方法。正在测试探索这些最近确定的机制和治疗干预的新动物模型，希望这将提供转化见解以阻止肾结石发病率的增加。 关键词： 维生素D；遗传性肾病；肾结石; 分子遗传学；多态性。 肾结石很常见；在美国，结石病的总体终生风险为 8.8%。

肾结石可能与代谢综合征和 ESRD相关，并给卫生服务带来巨大负担。大多数结石含钙，约占所有结石的 75%。先前在双胞胎和肾结石家族中的研究已经证实了肾结石风险的遗传性。

多种遗传和环境因素很可能导致肾结石病的风险。有趣的是，全球儿童和成人肾结石的发病率都在增加。这种增加与一系列环境影响有关，包括高动物蛋白和高钠摄入等饮食变化。

此外，由于女性结石增多，男性结石病多于女性的传统模式正在缩小。在这里，我们将讨论钙结石病的基本方面，并在已知代谢危险因素的背景下回顾目前对钙结石病单基因和复杂疾病原因的理解。了解这些分子参与者，以及肾结石疾病的新动物模型，将有助于确定潜在的疾病机制和潜在的新疗法。

钙结石病的基础及其非遗传因素

含钙肾结石是最常见的肾结石类型。一系列全身性原因可能导致钙结石形成，包括炎症性肠病、原发性甲状旁腺功能亢进和肾小管酸中毒；然而，在大多数人中，这些是不存在的。相反，尿液中的代谢因素，最常见的是高钙尿症，有助于形成结石环境。证据表明，草酸钙结石形成于肾乳头的锚定部位，由间质磷灰石沉积物构成，称为兰德尔斑块。然而，在尿钙盐过饱和的情况下，结石的形成可能是由 Bellini 管末端和内髓集合管内的晶体沉积物形成的。结石形成最明显的环境风险因素是低液体摄入导致的脱水，其他风险因素包括高膳食动物蛋白和钠。单基因形式的肾结石很少见，但他们的研究提供了一个了解潜在病理生理学和开发新疗法的机会。

如上所述，特发性钙性肾结石的病因很可能是基因和环境因素的复杂相互作用的结果，然而，越来越多的单基因原因（ 表格1 )，其中许多可以在儿童时期出现，提供了一些重要的见解。最常见的肾结石类型是草酸钙，而潜在的代谢因素（如高钙尿、高草酸尿和低柠檬酸尿）可能指向特定原因。

高草酸尿症可能是由于罕见的原发性高草酸尿症单基因疾病（PH，1、2 和 3 型）或更常见的原因是肠道高草酸尿症（ 图1 ) 或特发性高草酸尿症。最近对 PH 的分子遗传学及其相关表型进行了审查和更新。PH包括一组罕见的常染色体隐性遗传疾病（患病率 1:58,000），导致草酸盐过量产生并导致高草酸尿症，从而导致肾结石和肾钙质沉着症。随后的 CKD 导致全身性草酸中毒。PH 的三种已知遗传原因（AGXT、GRHPR和HOGA1）最近与属于罕见肾结石联盟 PH 登记处的 335 名患者的队列中的表型相关。症状发作的中位年龄非常早，为 5.2 岁。

图1。 草酸盐代谢和肠道和肾小管草酸盐转运模型。

(A) 膳食草酸盐在 80 至 130 mg/d 之间，其中 5%–15%通过肠道阴离子交换剂吸收 (B)。肠道内的草酸盐与钙结合并通过粪便排出。低钙饮食会增加肠道对草酸盐的吸收。降解草酸盐的细菌，例如产酸草酸杆菌，在防止草酸盐过度吸收方面发挥作用。吸收不良综合征可能导致缺乏此类细菌并促进草酸盐的过度吸收。草酸盐的内源性产生发生在肝脏内（15-45 mg/d）。常染色体隐性遗传 PH 继发于AGXT、GRHPR或HOGA1 突变导致全身性草酸中毒（内源性产生>100 mg/d）和高草酸尿。图修改自 Hoppe等人。(B) 提出的小肠上皮细胞转运蛋白模型突出了草酸盐转运/交换中的分子参与者。顶端草酸转运蛋白包括分别介导草酸分泌和摄取的阴离子交换剂 SLC26A6 (PAT1) 和 SLC26A3 (DRA)。硫酸根阴离子转运蛋白 (SAT1, SLC26A1) 位于基底外侧膜并允许硫酸根再吸收以交换阴离子（包括 Cl -、HCO3 -、草酸盐和 SO 4 2-）。

Slc26a6的小鼠敲除模型(Pat1) 导致草酸分泌减少和重吸收的总体净增加，增加过滤的草酸负荷并易于草酸钙沉淀。Slc26a3 (DRA) 敲除小鼠表现出草酸盐吸收减少和尿草酸盐水平降低（而人类SLC26A3突变导致先天性氯化物腹泻）。Slc26a1 (Sat1) 的小鼠敲除导致肠道草酸盐分泌减少，导致高草酸血症和高草酸尿症。人类SLC26A1突变通过假定的类似机制导致肾结石。(C) 草酸盐被肾小球自由过滤。SLC26A6 位于近端小管的顶膜上，并与钠依赖性二羧酸协同转运蛋白 NaDC-1 形成复合物（由SLC13A2 )。SLC26A6 抑制 NADC-1，因此当它主动将草酸盐转运到滤液中时，柠檬酸盐的吸收会减少。此外，顶端 SLC26A6 将氯离子交换为其他阴离子（包括 Cl -、HCO3 -和 SO 4 2-），因此允许草酸盐和硫酸盐再循环。SLC26A1 (SAT1) 定位于基底外侧膜。Slc26a1 敲除小鼠是高草酸（即使在没有饮食草酸盐的情况下）表明 Slc26a1 在减少尿草酸盐分泌中的作用。 占该队列约三分之二的AGXT (PH1)表型最为严重，ESRD 年龄较早。GRHPR (PH2) 突变（队列中的 9%）次之，其次是HOGA1 (PH3)（队列中的 11%）。有趣的是，具有HOGA1突变的患者出现最早，但肾功能下降最慢。与 PH1 和 PH2 相比，该组 38 名患者的肾钙质沉着较少，高草酸尿水平较不明显。该组的低水平 ESRD 和更良性的表型表明随着年龄的增长对 HOGA 水平的敏感性降低。11% 的临床和生化诊断为 PH 的家庭仍未解决。代谢评估证实，患有 PH1 的患者肾钙质沉着症的发生率和尿草酸盐水平均较高。尿乙醇酸、L-甘油酸和 HOGA 的升高可能无法提供足够的差异来确认 PH 亚型，并且强调分子遗传学分析是确认诊断的最精确方法。PH 的晚期表现可能会出现，并且必须在考虑进行肾移植之前进行诊断。

通过对肾结石队列的检查揭示了有关单基因结石病的更多信息。以前认为仅占所有肾结石的 2%，两项基因研究表明，单基因形式的肾结石疾病可能更为常见。下一代测序允许对与单基因形式的肾结石有关的基因进行高通量分析。例如，在儿童 (106) 和成人 (166) 肾结石形成者的混合队列中，40 名患者（几乎 15%）有单基因原因。然而，应该注意这不是一个随机选择的人群，而是从专科中心和诊所招募患者，这可能允许丰富罕见结石病患者，从而可能高估罕见单基因原因的贡献。

在再次从专科诊所招募的 143 名肾结石或肾钙质沉着症患者的儿科队列中，在 24 名患者 (16.8%) 中发现了单基因病因。在 ATP6V1B1 、ATP6V0A4、CLDN16、SLC3A1、CYP24A1、SLC12A1和_AGXT _ 在推定的显性遗传疾病基因中描述了杂合变体，包括ADCY10、SLC4A1、SLC9A3R1、SLC34A1和VDR。另一个警告是，并非本研究中与结石相关的所有基因都有其作用机制、相关的正常生理学或与所述突变相关的表型。例如，ADCY10编码对碳酸氢盐敏感的腺苷酸环化酶，该酶已被暗示但未证实在常染色体显性吸收性高钙尿症中起作用。还从其他罕见的单基因结石条件中获得了新的见解。SLC34A3 中的双等位基因突变，编码钠依赖性磷酸盐转运蛋白 2c，导致遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症。具有双等位基因SLC34A3突变的患者也可能表现出高钙尿症、肾钙质沉着症和无骨表型的肾结石。有趣的是，杂合SLC34A3携带者具有模拟特发性高钙尿症的生化表型，也不一定存在骨病。达斯古普塔等人。研究了来自 27 个SLC34A3突变家族的 133 名个体。

16% 的杂合子携带者出现肾钙化，尤其是那些血清磷酸盐降低的携带者。这提醒我们，肾结石形成者的详细生化表型可以指向潜在的分子遗传学诊断，并且永远不应忽视结石形成的家族模式遗传。此外，这些严格的单基因，特别是隐性的疾病的概念可能必须部分重新定义，因为杂合性或双基因性也可能导致（较温和的）表型，仅在额外的环境或饮食触发条件下表现出来，例如液体摄入不足或阳光照射。 参与维生素 D 途径的基因与肾结石形成有关也就不足为奇了。 

自从发现CYP24A1突变是婴儿特发性高钙血症的原因以来，该基因的突变表型谱已经扩大。患有钙结石病的成年患者可能表现为双等位基因CYP24A1突变，儿童期无症状。 指向这种罕见的单基因肾结石病因的生化特征是血清钙升高或正常水平升高和甲状旁腺激素受到抑制。突变导致 25-羟基维生素 D-24-羟化酶功能丧失，这是一种作用于 24-羟基化 25-羟基-维生素 D（作用于 24,25-二羟基-维生素 D）以及作用于 24 -羟基化物 1, 25-二羟基-维生素 D（至 1,24,25-三羟基-维生素 D）。增加维生素 D 摄入量和阳光照射可能会揭示肾结石表型。肾结石表型可见于单一杂合突变和双等位基因变化。重要的是，针对 CYP450 依赖性酶抑制的疗法可用于控制 1,25-二羟基维生素 D 水平，

尽管使用氟康唑等药物进行长期治疗可能不可行。 这些来自单基因病例系列和肾结石形成队列的结果表明，单基因结石病（ 表格1 ) 必须以系统的方式进行筛查，以了解“特发性结石形成者”的遗传负担。仍然令人着迷的是，如果发生突变，导致含钙结石的罕见单基因原因的基因，例如ATP6V1B1和SLC34A1，已在更广泛的人群研究中被确定为携带结石形成的风险等位基因，并将在下文讨论。

一种新型单基因草酸钙结石病的鉴定

最近，人们越来越关注SLC26A1作为高草酸尿症的候选基因，该基因编码硫酸根阴离子交换蛋白 SAT1。鼠模型( Sat1 -/- ) 揭示了高草酸尿症继发的肾小管和膀胱中的肝毒性和结石形成的表型。SAT1 是一种上皮转运蛋白，在肾脏（肾近端肾小管上皮细胞和集合管的基底外侧膜）、肝脏（肝细胞的肝窦膜）和肠道中表达。 图1 )，它充当硫酸盐交换剂，允许草酸盐分泌。最近报道了SLC26A1中的变体对人草酸钙形成的贡献。在一项试点研究中，Dawson等人。研究了 13 例复发性草酸钙结石形成的患者。在一名患有严重肾钙质沉着症的患者中发现了一种罕见的杂合变体 p.M132T，但未对其他家庭成员进行分离分析和研究。这个引人入胜的故事为在 348 名肾结石或肾钙质沉着症患者的队列中采用更大规模的候选方法奠定了基础，其中 30 种遗传原因之前已被排除在外。一名来自马其顿的患者在 5 岁时出现草酸钙结石，并确认有高草酸尿症，在SLC26A1中鉴定出复合杂合突变。在来自近亲的第二名患者中，在SLC26A1中鉴定出单个纯合变体，但 24 小时尿液中的草酸盐是正常的。功能研究证实了转染的 HEK293T 细胞中阴离子交换的缺陷。

这些结果表明SLC26A1是常染色体隐性草酸钙结石病的新遗传原因，在肠道和肾小管草酸转运中发挥作用。 图1 ）。然而，目前尚不清楚除了草酸钙结石形成之外，还有哪些特定的代谢表型可以帮助临床医生识别这些患者。不幸的是，尽管最近有证据表明Slc26a6 缺失小鼠患有高草酸尿症和草酸钙尿石症，但相关基因SLC26A6并未包括在该候选基因筛选中。最近对来自中国的 225 名草酸钙结石形成者与 201 名健康对照者进行了筛选，发现SLC26A6的错义变异与人类肾结石病有关。 发现疾病组 13 名患者和对照组 2 名患者具有杂合变异 p.G539R。相比之下，SLC26A6中的变体在排除了AGXT和GRHPR突变的8名高草酸尿症患者中，没有发现它是重要的遗传因素。 

全基因组遗传研究和候选基因分析的复杂疾病和结果

先前已详细讨论了特发性含钙结石的遗传性。家族聚类、病例对照研究和统计模型都强烈指出肾结石病的遗传成分（高达个体风险的一半）。事实上，大约 35% 的石材成型者有一个受影响的家庭成员。 通过使用允许进行大规模基因研究的现代技术，我们在理解这种形成含钙肾结石的遗传倾向方面取得了一些进展。先前通过全基因组关联研究 (GWAS) 确定的与钙质肾结石相关的基因包括SLC34A3、 CLDN14、SLC34A1、AQP1、DGKH、和UMOD ( 表格1 ）。最近，Oddsson等人。使用来自冰岛人全基因组测序的数据进行了 GWAS，人是结石患病率高的人群。这种方法的样本量为 5419 名患者，导致在ALPL（编码碱性磷酸酶同工酶）中识别出与肾结石相关的内含子序列变体 (rs1256328)，并建议与CASR相关（编码钙敏感受体） )，一种已知的肾结石形成候选基因。此外，SLC34A1（编码 2 型钠依赖性磷酸协同转运蛋白）和TRPV5中的错义变体（编码瞬时受体电位阳离子通道 V5，别名上皮钙通道 1）也与复发性肾结石有关。ALPL是一个有趣的结石病候选基因。内含子风险等位基因与血清 ALP 水平升高有关。此外，还检测到与低血清ALP相关的保护性错义等位基因（rs149344982）。ALPL在肾脏的近端小管中表达，在那里它可以水解焦磷酸盐（一种结石形成抑制剂），以释放磷酸盐。因此，肾结石风险似乎是管状焦磷酸盐和磷酸盐产生之间的平衡。ALPL 中的双等位基因功能丧失突变导致低磷酸酯酶症综合征，其可能表现为婴儿高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症，并与 二羟基维生素 D 水平低有关。 ALPL在骨形成中也起着至关重要的作用，成骨细胞上的膜相关 ALPL 对骨矿化至关重要。骨吸收和骨矿化的不平衡会增加肾钙化的风险。 Oddsson发现的SLC34A1中相关且被预测为功能失调的变体，编码钠/磷酸盐协同转运蛋白，也表明肾小管腔内磷酸盐水平与肾结石风险有关。SLC34A1的罕见变异见于低磷血症性肾结石/骨质疏松症患者（Online Mendelian Inheritance in Man：612286）并且在婴儿高钙血症和肾磷酸盐消耗的患者中发现了SLC34A1的常染色体隐性突变。杂合子亲属显示肾钙质沉着症和肾结石的频率增加。作为 GWAS 研究的补充，候选基因方法已经确定了可能与钙质肾结石相关的许多基因中的变异，其中一些已在不同人群中复制。其中包括CASR、VDR、OPN 、MGP 和 PLAU 。

令人惊讶的是，最近对 40 个可能影响尿钙排泄的已知候选基因的分析，包括CASR，没有证实已知基因中的罕见变异在调节尿钙排泄中的作用。重要的是，在冰岛 GWAS中发现的CLDN14变体在尿钙水平低和高的受试者之间没有差异。这些研究的综合结果证实了肾结石遗传学的复杂性和挑战。 编码液泡 H(+)-ATPaseB1 亚基的 ATP6V1B1 突变是一种罕见的单基因形式的肾结石和肾钙质沉着症。双等位基因突变导致常染色体隐性遗传的远端肾小管酸中毒伴听力损失，患者可能出现肾钙质沉着症和肾结石。在最近的一项基因型-表型研究中，对 555 名结石登记患者进行了ATP6V1B1 ( p.E161K) 内单核苷酸多态性 (rs114234874) 的基因分型，尽管在计算机中，这已被证明在体外具有重要的功能变体的预测是良性多态性。32 名患者被确定为这种变异的杂合子，在某些饮食限制和氯化铵负荷后，发现尿液 pH 值较高，并倾向于形成磷酸钙结石。这种单核苷酸多态性，即使是杂合状态，也可能因此带来肾结石的风险。 ExAC 数据库中该变体的频率约为 3%，因此该变体可能是赋予普通人群磷酸钙结石风险的关键变量。

研究致病机制和高钙尿症作为遗传特征

不同的途径与特发性钙结石形成有关并且最近已被审查。这些假设包括，Bellini 导管内的尿液可能会形成管腔内晶体聚集体，从而使磷酸钙沉积，而 Randall 斑块（由间质羟基磷灰石沉积物形成）可能会导致尿液草酸钙沉淀。这两种机制都依赖于尿液中钙盐的过饱和，而这些代谢风险因素背后的遗传学已被证明是难以捉摸的。 特发性高钙尿症最初由奥尔布赖特在 1953 年定义，其中 22 名肾结石患者在正常血清钙水平和低血清磷酸盐水平的情况下显示出高尿钙水平。此类患者似乎从肠道中过度吸收钙，并且肾小管对钙的重吸收减少，从而导致形成钙结石的代谢趋势。这种高尿钙结石形成的趋势是可遗传的但潜在的分子遗传学仍然模糊不清。

事实上，特发性高钙尿症仍然是与肾结石相关的最常见的代谢异常在定义高钙尿症时必须小心谨慎，因为尿钙排泄率是连续变量，其对结石形成的影响也可能是连续的。Curhan 建议，尿钙异常的具体截止值并不总是合适的，因为结石形成的风险随着钙排泄的增加而增加，即使在其“正常”范围内也是如此。

同样有趣的是，代谢风险因素（如高钙尿症）与结石形成风险之间的关联因年龄而异。例如，在较年轻的队列中，女性有更明显的高钙尿症，这在较年长的队列中不会持续存在。在对照人群中也经常注意到高于“正常”的钙排泄。因此，在解释涉及特发性高钙尿结石形成的遗传和其他研究时，必须考虑这些细微差别，因为风险因素是一个连续变量，而不是二元的。 兰德尔斑块本身可能被视为结石形成的风险因素，尽管这仍然存在争议。已显示乳头表面的 Randall 斑块面积与钙排泄和结石形成率相关。

最近对人草酸钙结石形成者中 Randall 斑块组织的全基因组表达谱分析显示，多个基因的调节发生了改变，通路分析涉及氧化应激、促炎症、肾功能障碍和肾小管离子转运。此类新研究预示着 Randall 斑块和肾结石分子靶向治疗的开始。

肾结石中的基因与环境

用于治疗肥胖的胃旁路手术是环境变化如何影响结石形成的直接例子。这个改变肠道解剖结构和微生物群的极端例子表明肠道和肾脏与维持血清电解质之间存在密切关系。肠道微生物组在确定泌尿化学方面发挥着重要作用，未来了解肾结石病的策略需要检查宿主基因组及其与肠道菌群基因组的相互作用，例如产酸草酸杆菌。此外，饮食变化可能通过表观遗传机制调节基因表达。因此，我们在全球范围内看到的肾结石发病率的逐渐上升为某些肾结石表型在遗传易感个体及其亲属中更容易发现（和理解）提供了机会。

肾结石动物模型研究进展

肾结石形成的动物模型历来依赖毒素（例如乙二醇）来诱导肾道内的钙化。纯粹的遗传模型更难生成，但是有一些最近取得进展的好例子（ 表 2 ）。长期以来，黑腹果蝇一直是黄体尿症的既定疾病模型，果蝇小管仍然是探索结晶遗传学的模型系统。事实上，果蝇中黄嘌呤脱氢酶途径的操纵最近表明锌是矿化的驱动因素，然后使用锌转运敲低的遗传模型证实了这一点。在人肾乳头活检组织的 Randall 斑块中也发现了锌灶，这表明锌在钙化的起始中起作用。有几个与肾结石病相关的基因在果蝇中富集小管。事实上，SLC26A6 （编码 dPrestin）的果蝇同系物似乎具有保守的氯化物和草酸盐交换功能，并且最近已被用于探索草酸钙结晶的治疗抑制剂。这样的基础生物学研究可能对人类结石病具有重要的未来转化效应。 斑马鱼 ( Danio rerio ) 是研究肾脏发育的有用模型生物，但是，由于缺乏尿液浓缩能力，斑马鱼的前肾内不会出现肾结石的发育。值得注意的是，trpm7突变体表现出严重的生长迟缓和骨骼缺陷，早在受精后 5 天，发育中的肾小管腔内也出现了类似于肾结石的矿化沉积物，这与血清中钙和镁水平的降低有关.这一缺陷表明斑马鱼trpm7在骨骼发育过程中在钙和镁稳态中发挥作用。哺乳动物TRPM7编码一种广泛表达的阳离子通道，对镁稳态至关重要但与人类肾结石无关。 肾结石的小鼠遗传模型非常有限。最近的一篇综述强调了间质性钙质沉着模型，例如缺乏Umod、Opn、Npt2a和Nherf1的小鼠。Sat1 -/-小鼠提供了一种新的草酸钙结石形成模型，其中在肾皮质小管和膀胱的管腔中观察到草酸钙晶体，可用于筛选新疗法。鉴于现已在Sat1同源物SLC26A1中鉴定出人类突变，需要进一步探索针对该通道以预防高草酸尿症的疗法，而这种鼠模型将促进这一点。在相关的遗传模型中，Slc26a6 缺失小鼠出现草酸钙结石，继发于肠道草酸分泌缺陷，导致血浆草酸水平升高和高草酸尿症。钙结石形成的另一种机制可能是由于低柠檬酸尿，因为尿柠檬酸盐通过抑制钙结晶和沉淀来抑制结石形成。有趣的是，最近发现 SLC26A6 与邻近的柠檬酸钠转运蛋白 NaDC1 ( SLC13A2 ) 在近端小管的顶膜相互作用。 图1 ) 并允许相互监管。  SLC26A6 的破坏导致肾小管对柠檬酸盐的重吸收增加，随后在相对较高的尿草酸盐状态下缺乏用于预防结石形成的抑制性底物。通过组织特异性敲除claudin-10（一种紧密连接蛋白，主要定位于Henle的粗升环并参与细胞旁重吸收的调节）产生了一种基于肾小管对钙和镁的吸收增加而表现出肾钙质沉着症的小鼠模型钠和 H2O与 CLDN16、 CLDN19和 CLDN14 一起，越来越多的证据表明完整的细胞旁离子摄取对于预防钙结石形成的重要性。 TRPV5编码在肾上皮细胞中表达的钙选择性瞬时受体电位通道。Trpv5 -/-小鼠表现出高钙尿症和肠道对钙的过度吸收，这是通过Trpv6 上调介导的。Trpv5 -/-小鼠也具有骨表型，皮质和骨小梁厚度减少，骨吸收受损表明 TRPV5 与破骨细胞功能有关。

最近，描述了一种常染色体显性遗传的高钙尿症小鼠模型（在N-乙基-N-亚硝基脲诱变程序后生成），其中Trpv5错义等位基因 p.S682P 与肾性高钙尿症有关，提示远端曲小管钙处理异常。然而，人类TRPV5中的多态性与尿钙排泄率或该钙通道的功能缺陷无关，迄今为止还没有描述令人信服的致病突变。 遗传性高钙结石大鼠模型，现已进入其第 95 代近亲繁殖，继续提供有关钙结石形成的信息数据。这是一个高度相关的模型，用于考虑高钙尿症和结石形成的潜在复杂遗传学，因为它证明了该疾病的多基因性质，概括了人类疾病的许多方面，并反映了人类骨矿物质疾病。遗传性高钙尿结石形成大鼠表现出钙转运失调，肠道对钙的过度吸收、骨吸收增加和肾小管钙重吸收减少，这是由这些组织中维生素 D 受体表达增加介导的。

该模型允许探索饮食和药物干预，例如外源性维生素 D 补充剂、噻嗪类利尿剂、和柠檬酸钾对疾病表型的影响。这一特定模型背后的多基因遗传变异尚未完全阐明，但已确定至少一个数量性状基因座（在染色体 1 上）。

概括

肾结石形成的病理生理学很复杂，但在许多情况下，有证据表明存在结石形成的遗传倾向。鉴于这种遗传性，现代基因组技术已经允许在人类中鉴定出越来越多的单基因结石病。然而，单基因结石病对肾结石形成者总数的贡献是有争议的，必须通过更全面的临床遗传学研究来解决。GWAS 和候选研究已将我们引导到肾小管钙和磷酸盐处理和结晶事件的复杂遗传的重要性。