单基因结石患者的个性化干预

Policastro LJ, Saggi SJ, Goldfarb DS, Weiss JP. Personalized Intervention in Monogenic Stone Formers. J Urol. 2018 Mar;199(3):623-632. doi: 10.1016/j.juro.2017.09.143. Epub 2017 Oct 20. PMID: 29061541; PMCID: PMC5910290.

单基因结石患者的个性化干预

首次肾结石的治疗包括急性治疗，然后是预防结石复发的医疗措施。虽然肾结石大约有 50% 的遗传性，但家族史的存在通常不会影响治疗，因为大多数结石病被认为是多基因，即不能归因于单个基因。最近的证据表明，单个突变可能导致肾结石的比例比以前认为的要大。这种有趣的可能性有可能改变结石预防的管理范式，从代谢定向治疗到通过基因筛查和测试提供的更具体的方法。本文综述了单基因肾结石病的新发现，为单基因病因提供了简明扼要、临床上有用的参考。预计对这些病因的认识的提高将导致基因检测在复发性结石形成者中的使用增加，并进一步研究单基因结石病的患病率。

材料和方法

我们根据最近的评论和评论收集了已知引起或影响肾结石的基因的完整列表。然后，我们全面搜索了 PubMed® 和谷歌学术搜索。™用于对在肾结石中具有相关作用的每个基因的所有研究。我们确定了哪些基因可以被认为是肾结石的单基因原因。一个基因ALPL被排除在外，因为肾结石是与该基因相关的疾病的一个相对较小的方面（低磷血症）。我们总结了选定的研究并收集了临床相关细节。

结果

从最近的发现、结石病的遗传模式、一般结石患者群体中已知或假定的突变患病率以及特定疗法或考虑因素等方面对总共27个基因进行了综述。

结论

增加基因检测的使用以改善儿科和成人结石患者的生活是一个明显的机会。首次报道的与罕见疾病相关的几个基因可能是新突变，杂合子疾病和forme frustes的位点，作为更广泛人群中结石的原因。特发性肾结石病例应被视为可能具有单基因基础。

关键词： 肾结石， 肾结石， 精准医学， 遗传学， 高钙尿症

肾结石的 10 年症状性结石复发率为 12%-56%。从临床角度来看，预防复发性结石形成的关键是正确分类疾病的代谢基础。虽然 24 小时尿液收集是该评估的主要内容，但通常收效甚微。1我们对肾结石遗传流行病学的理解的最新进展，即单基因原因可能比以前认为的更常见，2已经提高了至少一些特发性结石形成者可以获得精确基因诊断的可能性。因此，基因检测的适当应用可能会使从基于尿液代谢分类的当前治疗模型进展到基于潜在蛋白质缺陷的更有针对性的模型。该评价概述了可提出或可进行个性化干预的单基因结石病因。希望对这些基因型的认识提高将导致增加基因诊断，进一步研究和改进治疗方法的积极循环。

钙肾结石的发病机制被理解为多个因果因素之间的相互作用，其总和决定了肾脏中成石因子的浓度和相关盐的化学诱发倾向。生活方式因素如饮食、体重、年龄、运动和气候复合了内在和多基因因素，包括种族、代谢缺陷和可能的肠道微生物组。3偶尔，一个重要因素是显而易见的，例如结构缺陷（例如髓质海绵肾），获得性疾病（原发性甲状旁腺功能亢进，胃肠道吸收不良）或已知的单基因原因（原发性高草酸尿症）。然而，大多数钙结石是特发性的。

特发性肾结石的遗传方式已经讨论了几十年，通常被认为是多基因的。2然而，可遗传的危险因素可能涉及较少的基因。例如，在法裔加拿大人群中，高钙尿症的遗传性似乎可归因于58%的患者中单个尚未识别的基因。42005年的一项男性双胞胎研究估计肾结石的遗传率为56%。5该统计学意义的关键在于特定患者的遗传性疾病是否可以归因于单基因原因。据估计，成人结石中有 2% 有单基因病因。2在一家专业结石诊所对连续患者的30个基因组成的小组进行外显子组测序，发现一种疾病导致11%的成年人发生突变。6一项针对儿科患者的随访研究发现，17% 的患者存在单基因病因。7

这些系列中的选择偏倚包括转诊到三级护理诊所内专科诊所的患者，限制了统计数据的有用性，尽管居住在内含子中但尚未被视为基因的遗传变异没有代表。单基因结石在普通人群中的实际患病率将通过持续的研究来完善。然而，可以自信地说，许多患者正在等待基因诊断。

基因检测的适应症和未来展望

今天，除非怀疑特定疾病，否则患者不会接受基因检测。必须强调的是，结石和其他肾脏疾病的大多数罕见遗传原因都有自己的代谢特征，因此应根据临床发现和逐步代谢测试进行识别和诊断。已经发表了已知的结石单基因病因的综合清单。2，8Ferraro等人详细回顾了提示遗传性疾病的临床体征，如低磷血症、低度蛋白尿或肾高回声。9然而，在没有任何线索的情况下，大多数病例被降级为“特发性”类别（或可能部分归因于不良的生活方式选择），并根据其代谢特征进行启发式管理。在世界范围内，此类病例数以百万计。这些患者中有一定比例的人患有单基因原因，因此可以从基因筛查中受益。虽然目前的成本对大多数患者来说都是令人望而却步的，但学术资金和临床研究将有助于打开基因筛查的大门，尤其是通过澄清其成本效益。

在无并发症的成人结石病例中，家族史的存在通常不会影响临床决策过程。目前美国泌尿外科协会关于肾结石医学管理的指南不包括基因检测的建议。尽管如此，正如本综述所显示的那样，文献中充斥着结石患者的报道，这些结石患者在基因分型之前的诊断（在许多情况下是正确的治疗）是难以捉摸的。如果靶向或全基因组测序变得司空见惯，重要的是要认识到并表征导致肾结石的功能受损的基因突变，以及相关的特定补救措施。本综述试图在理解结石病遗传性的早期阶段提供简明扼要且临床上有用的参考。

结石病的单基因病因

我们从最近的发现、遗传模式、结石患者一般人群中已知或假定的突变患病率以及特定疗法等方面综述了与单基因肾结石相关的基因（见附录）。除了为每个基因列出的疗法外，所有病例都应考虑对家庭成员进行遗传咨询。常规的非特异性预防措施，如补水、低盐饮食和噻嗪类利尿剂仍然适用。对于该评价，“单基因”疾病可能遵循显性或隐性遗传模式，具有完全或不完全的外显率。

ATP6V1B1、ATP6V0A4、SLC4A1 和 CA2：原发性远端肾小管性酸中毒

原发性远端肾小管性酸中毒是由 3 种蛋白质的突变引起的：V-ATP 酶（亚基由 ATP6V1B1 和 ATP6V0A4 编码）、氯化碳酸氢盐交换器 AE1（由 SLC4A1 编码）和碳酸酐酶 II（由 CA2 编码，也累及近端小管）。如果存在代谢性酸中毒，则所得表型可归类为 RTA。当血清 HCO3− 正常且尿液 pH 值在激发试验反应时未充分降低时，一些相关突变杂合子的患者可能具有“不完全”RTA。在儿童期，RTA可能表现为严重疾病或被忽视，表现为肾钙质沉着症，慢性肾脏疾病或成年期结石。10ATP6V1B1 突变纯合子患者有 dRTA 伴血清 HCO3−降低。ATP6V1B1 和 ATP6V0A4 中的隐性突变可导致耳聋。对于 AE1 缺陷，该疾病可表现出常染色体显性遗传和不太严重的特征。11V-ATP 酶的突变被认为是隐性的，并导致完全性 dRTA，尽管最近有报道称杂合子有患 idRTA 和结石的风险。12

复发性结石形成者通常表现出尿液酸化能力受损，这一发现尚未得到充分研究。12Dhayat等人研究了555种复发性结石剂，并在单核苷酸多态性p.E161K上发现了32个具有V-ATP酶突变的杂合子。13该亚组在酸负荷试验后表现出idRTA的高患病率（53%vs 15%，在无突变的人中，p = 0.001）和含有磷酸钙的结石比例增加（70% vs 39%，p <0.01）。Halbritter等人的外显子测序研究发现，在1例复发性结石患者中，p.E161K处的纯合子，导致dRTA和耳聋的新诊断。6

已经建议对复发性磷酸钙结石或空腹尿液 pH 值大于 5.8 的患者进行 idRTA 治疗。14然而，最近的研究和病例报告显示，当原发性dRTA在临床上仍然难以察觉或难以诊断时，基因检测可以发现完全或不完整的原发性dRTA。6，10结石 dRTA 患者的治疗意义包括碱给药、转诊进行听力测定和 CKD 监测。6idRTA的诊断是否具有特异性意义尚未确定。

CYP24A1：婴儿特发性高钙血症

婴儿特发性高钙血症最近与1，25（OH）2D 24-羟化酶中的纯合失活突变有关，15由CYP24A1编码的细胞色素P450，用于灭活骨化二醇和骨化三醇。由此产生的骨化三醇不受控制的积累，特别是在补充维生素D后，导致吸收性高钙血症，这在婴儿中可能是致命的。IIH也可能由SLC34A1引起，如本综述其他部分所述。CYP24A1 的双等位基因突变与不太严重的表型有关，包括成人发病肾结石、肾钙质沉着症和高钙血症。15~18这些患者具有高钙血症的代谢表型，增加1，25（OH）2D，减少24，25（OH）2D并抑制PTH。

初步证据表明，杂合子携带者（在一般人群中并非微不足道的一部分）可能易患结石症。15，16，19可能与这一假设一致的是，与匹配的对照组相比，首次结石形成者显著增加了血清钙和1，25（OH）2D，以及24，25（OH）2D与25（OH）D的比率。20由于补充维生素D被认为会诱发IIH的疾病，因此那些成人发病的人可能对补充敏感。然而，补充维生素D并不是一般人群中肾结石的重要原因。敲除小鼠模型表明，肾钙质沉着症是响应于纯合子中的维生素D给药而发展的，而不是杂合子。21

初始检测应包括 1，25（OH）2D 和 25（OH）D 水平。降低 24，25（OH）2D 与 25（OH） D 比率有助于作为酶功能的指标。在进一步研究以确定最有效的长期治疗之前，应限制维生素D的摄入，阳光照射和日光浴床的使用。氟康唑是类固醇激素合成的抑制剂，已成功用于降低血清钙和 1，25（OH）2D，17尽管这种长期治疗的耐受性和安全性尚未确定。

SLC7A9 和 SLC3A1：胱氨酸尿症

胱氨酸尿症是肾结石最常见的单基因病因，由 SLC7A9 或 SLC3A1 的突变引发，SLC7A9 或 SLC3A1 是共同构成近端肾小管转运蛋白的蛋白质产物，介导过滤的胱氨酸的重吸收。这种疾病通常是常染色体隐性遗传的，尽管一些 SLC7A9 突变表现出常染色体显性遗传，并且结石形成外显率不完全。22Halbritter等人在272名结石患者中进行了基因测序，并惊奇地发现6名具有杂合子SLC7A9突变的患者，其中未考虑胱氨酸尿症的诊断。66名患者中有3名患有钙结石，提醒人们胱氨酸结石不是胱氨酸尿症的常规。杂合子胱氨酸尿可能是钙结石病的危险因素。23

胱氨酸尿的临床表现各不相同，因此存在漏诊的可能性，因此建议对所有特发性结石形成者进行胱氨酸尿筛查。24值得注意的是，进行代谢筛查比基因筛查更简单，更具成本效益。对于结石组成或基因筛查发现胱氨酸尿的患者，应定量尿胱氨酸，并推荐标准的预防措施，包括补液、减少蛋白质和盐分，以及必要时加碱。胱氨酸结合硫醇药物可作为二线预防性治疗。

SLC34A3 和 SLC34A1：遗传性低磷血症性佝偻病伴高钙尿症

分别由SLC34A3和SLC34A1编码的钠依赖性磷酸盐共转运蛋白2c和2a（NPT2c，NPT2a）能够在近端小管中重吸收磷酸盐。SLC34A3 的双等位基因突变引起 HHRH，这是一种佝偻病，其中磷酸盐消耗导致 1，25（OH）2D 增加，导致吸收性高钙尿症和结石。HHRH 患者也可能出现正常磷血症、身材矮小、高钙尿和肾结石。25

同类证据表明，杂合子可以经历HHRH的forme fruste伴高钙尿症和骨质减少症。25对同类数据的荟萃分析显示，46% 的双等位基因 SLC34A3 突变和 16% 的杂合子中出现结石或肾钙质沉着症。26相对于纯合子，杂合子血清磷酸盐抑制程度为中等，2D升高1，25（OH）。尽管有“佝偻病”的名称，但最近报告了晚期成人HHRH发作伴骨软化症和复发性结石的报道。27一个可能的杂合子个体被磷酸盐成功治疗，作者推测杂合子HHRH可能是特发性低骨密度和高钙尿症的一个被忽视的原因。

SLC34A1的纯合子突变也会导致磷酸盐消耗，从而导致骨化三醇过量。但是，它不会引起佝偻病。由此产生的综合征是IIH，其也可能由CYP24A1缺乏引起，原因相同 - 过量的骨化三醇 - 但如前所述，由不同的机制引起。在26个同类杂合子中有3个注意到结石病（12%）。28此外，在143名结石患儿的队列中鉴定出5个杂合子。7SLC34A1可能是风险等位基因的建议得到了对冰岛人的全基因组关联研究的支持，该研究赋予该基因具有2.4分比值比的复发性结石。29如果未来的研究集中在补充磷酸盐是否对杂合子患者的结石复发有可测量的影响上，那将是很有趣的。

一个值得一提的相关基因是SLC9A3R1，编码钠氢交换器调节因子1（NHERF1），这是NPT2a的必要伴侣。30该基因的杂合子突变可能导致磷酸盐消耗，结石和骨软化症。6，7因此，该基因应包含在SLC34A3和SLC34A1中，作为测序面板的一部分。

报告表明，通过口服磷酸盐补充剂而不使用维生素D或双膦酸盐来治疗HHRH是有效的，并且可以通过1，25（OH）2D水平监测治疗。27，28磷酸盐补充剂在治疗 SLC34A1 引起的 IIH 方面也很有效。虽然需要进一步研究来确定 HHRH 和 IIH 的甲组 frustes 在一般结石形成者人群中是否普遍存在，但对于观察到突变和 1，25（OH）2D 增加的患者，可以考虑进行磷酸盐治疗试验。携带者的初步评估可能包括血清和尿磷酸盐、1，25（OH）2D 水平和骨密度测定。

美国农业科学与免疫日咳、高等肝硬化和1级高草酸尿症

原发性高草酸尿症由 AGXT、GRHPR 和 HOGA1 的肝氨基酸代谢错误引起，分别导致 PH 值为 1、2 和 3。这种情况可能表现为婴儿ESKD，儿童或成人肾钙质沉着症和复发性肾结石或偶尔结石形成，或者它可以在临床上保持沉默。受累患者易形成草酸钙一水合结石。PH 2型和3型导致较少的尿草酸盐排泄，与明显更好的预后相关。如果尿草酸盐排泄量每天超过 70 至 80 mg，应考虑 PH 值。基因分型对治疗至关重要，因为由AGXT Gly170Arg和Phe152Ile突变引起的PH 1型对吡哆醇治疗有反应。31对于其他突变，吡哆醇的试验可能是值得的。

早期遗传学诊断的其他重要益处包括1）预测良性或严重疾病病程，2）避免肝活检及其伴随风险的机会，3）预防全身性草酸病，转诊进行心脏和眼科筛查，4）考虑和计划治愈性肝移植的时间以及5）参与临床试验。6，31对于 PH 1 型肾移植，首选同时进行肝移植，否则疾病将在移植的肾脏中复发。在ESKD患者中，草酸盐尿不可靠，因此，基因检测可能是排除PH诊断的唯一方法。

支持性治疗是补水和碱的施用。柠檬酸钾或中性磷酸钾/钠可能有助于抑制草酸钙结晶。先进的生物技术疗法，如施用小的干扰RNA，正在研究中。31在 HOGA1 突变（PH 3 型）中，素食饮食减少羟脯氨酸摄入量已被假设是有用的。

APRT：二羟基腺苷尿症

腺嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏症是最容易识别的肾结石的罕见病因之一，前提是及时进行结石分析，因为它表现为由2，8-二羟基腺嘌呤组成的独特射线可透性结石。腺嘌呤磷酸核糖基转移酶在红细胞中的活性应不存在，尿液中应存在2，8-二羟基腺嘌呤。不幸的是，这种疾病在纯合子中通常未被诊断出来，纯合子由于晶体肾病而具有CKD的高风险。22如果在诊断之前提供移植，疾病将在移植的肾脏中复发。可以使用别嘌呤醇或非布索坦进行治疗，同时限制嘌呤和补液。一项比较别嘌呤醇和非布索坦的试验正在等待评价。

SLC22A12 和 SLC2A9：肾性低尿酸血症

尿酸盐的近端肾小管重吸收通过URAT1穿过顶端膜，通过GLUT9穿过基底外侧膜，分别由SLC22A12和SLC2A9编码。任一基因的显性或隐性突变均可能引起肾性低尿酸血症，表现为高钙尿症、结石、血尿或运动诱发的急性肾损伤。32结石可以是尿酸或钙基的。在272名结石患者中，有3名发现了先前未被识别的肾性低尿酸血症。6发现相关突变应提示重新评估血清尿酸，并仔细评估患者是否容易发生运动诱发的 AKI，因为反复损伤可能导致 CKD。别嘌呤醇已被用于预防运动诱发的AKI复发。33

XDH：黄质尿

另一种以低尿酸血症和放射性可透性结石为特征的疾病是遗传性黄素尿症，由编码黄嘌呤脱氢酶（也称为黄嘌呤氧化酶）的 XDH 隐性突变引起。尿液碱化治疗是有争议的，但基于黄嘌呤的pKa可能是有益的。34主要治疗方法是限制饮食嘌呤和水合作用。35，36应避免由黄嘌呤脱氢酶代谢的药物，特别是当存在醛氧化酶突变（2型黄嘌呤尿）时。

CLDN16 和 CLDN19：家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症

CLDN16和CLDN19编码跛行蛋白，负责紧密连接的通透性，影响Henle环厚上肢中钙和镁的旁细胞重吸收。22纯合子功能丧失可能导致阳离子消耗和肾钙质沉着症，这是一种罕见的疾病，称为家族性低镁血症，伴有高钙尿症和肾钙质沉着症。症状包括癫痫发作、手足搐搦、生长迟缓、失明（对 CLDN19 特有）、结石和 ESKD。1995年（在发现该基因之前）的一项同类分析记录了在先证者家庭成员中高钙尿症的患病率为42%，而15%患有复发性结石。36一项更全面的研究发现，23个家庭中有13个家庭包含受高钙尿症和/或结石影响的亲属。37纯合子 CLDN16/19 突变应提示监测癫痫发作。CLDN19 突变应提示眼部检查。

在特发性钙结石形成剂中发现 CLDN16/19 突变可能表明临床上非常重视评估和治疗高钙尿症。对于受CLDN突变影响的患者，尚未出现靶向治疗。然而，对克劳丁的基础研究仍在继续。38在一项针对冰岛和荷兰患者的研究中，CLDN14突变与肾结石、高钙尿症和骨矿物质密度降低有关。39然而，到目前为止，这一发现尚未在美国人群中重现。需要大规模的测序研究来研究跛行素突变与高钙尿症之间的联系。

CASR：常染色体显性遗传性低钙血症

如前所述，CaSR在小管中表达并参与钙重吸收的调节。甲状旁腺也使用CaSR来调节PTH分泌。激活 CASR 突变可引起常染色体显性遗传性低钙血症，有时伴有高钙尿伴肾钙质沉着症和结石，尤其是补充钙和维生素 D 时。40钙设定点有效降低，而调节装置保持完整。在具有此类突变的患者中，除非他们有低钙血症的症状，否则避免补充是很重要的。40正在开发的CaSR拮抗剂（钙化剂）是CASR激活突变的有希望的解决方案。41

CASR 中的杂合子失活突变导致家族性低钙尿症性高钙血症，也称为家族性良性高钙血症，以强调它通常无症状。这种低钙尿症与肾结石有关，这可以通过CaSR介导的其他效应的损害来解释，例如磷酸盐重吸收增加，浓缩能力下降和尿液酸化。42除非患者有高钙血症的症状，否则不建议使用 CaSR 激动剂（钙化剂）。基因检测可以帮助防止与原发性甲状旁腺功能亢进的混淆，并避免不必要的手术。

CLCN5 和 OCRL：牙本质病和洛氏综合征

1 型和 2 型牙咷病是以低分子量蛋白尿、高钙尿性肾结石和肾钙质沉着症以及频繁进展为 ESKD 的肾小管病。22，431型是由编码H +/Cl−交换剂的CLCN5中的X连锁隐性突变引起的。由于该疾病是罕见的并且具有不同的表现，因此它可能逃避临床诊断。因此，通过基因筛查进行识别（如1例所述）6）将能够避免不必要的活检或允许经验性免疫抑制治疗，以及计划治愈性移植的机会。43然而，值得注意的是，低分子量蛋白尿，包括视黄醇结合蛋白和β2-微球蛋白，是该疾病的标志和更好的诊断途径。

2型凹痕病，也称为Lowe眼脊髓肾综合征，是由编码脂质磷酸酶的OCRL突变引起的。除肾小管病外，还有眼部，认知和神经表现。在一项由143名小儿结石患者组成的队列中，对一名患有特发性高钙尿症的7岁儿童进行了基因诊断，导致眼科咨询和癫痫发作监测。7

断续器：巴特综合征

Bartter 综合征是由 Henle 袢厚厚的上行肢中的氯化钠重吸收缺陷引起的一组 5 种隐性疾病。这 5 种类型常见于高网血症、低钾血症和代谢性碱中毒。1 型和 2 型与结石相关，存在于新生儿期。3 型，典型的巴特尔综合征，是由 CLCNKB 编码的基底外侧氯离子通道缺陷引起的。该实体可能较晚出现，据报道，该实体在 28 岁时被诊断为结石表现。44这种表现非常不寻常，但为了完整起见，此处包括该疾病，因为该疾病可以用矿物质补充剂和吲哚美辛治疗。454 型疾病患者通常患有耗盐性高尿和电解质失衡。5 型本质上是常染色体显性遗传性低钙血症的一种严重形式（前面已讨论过），其中 CaSR 的过度活性会损害氯化钠的重吸收。

PRPS1：焦磷酸磷酸核糖基合成酶超活性

X-连锁基因PRPS1编码磷酸磷酸核糖基合成酶，该酶将核糖5-磷酸转化为5-磷酸核糖基1-焦磷酸盐，这是嘌呤合成所必需的。激活突变会导致焦磷酸合成酶超活性，从而导致嘌呤过量和随之而来的高尿酸血症。较轻的表型可能表现为尿酸结石。不幸的是，激活突变尚未完全表征，因此必须通过酶活性测定或mRNA定量进行诊断。46治疗采用别嘌呤醇和限制嘌呤饮食。

新前景

SLC26A1和ADCY10与肾结石的相关性研究不尽如人意。然而，它们被包括在这里是为了强调研究继续证明结石病的潜在新单基因原因。

SLC26A1：高草酸尿症和肝毒性

SLC26A1编码硫酸根阴离子转运蛋白1，其在近端小管和收集管中携带硫酸盐，草酸盐和碳酸氢盐。2016年对候选基因进行的测序研究显示，2名SLC26A1纯合突变导致蛋白质功能受损和早发性草酸钙肾结石的患者。47Sat1−/−小鼠表现出高草酸尿症，高硫酸盐血症，肾钙质沉着症，结石和对乙酰氨基酚诱导的肝损伤的易感性增加。48在这个初步阶段，SLC26A1突变患者唯一可以提出的治疗建议是谨慎使用对乙酰氨基酚。

ADCY10：吸收性高钙尿症

由ADCY10编码的可溶性腺苷酸环化酶是一种广泛表达的pH传感器。该基因被鉴定为与常染色体显性遗传性吸收性高钙尿症相关的单核苷酸多态性的位点49但随后很少受到关注，并且没有被证明是单基因结石因素。在3例特发性高钙尿症结石患者中发现了该基因中有趣的新点突变，6而一项相关的儿科研究发现2.7这些观察结果表明，需要对可溶性腺苷酸环化酶作为高钙尿症肾结石致病的致病因素的有效性进行明确研究，并解释其潜在发病机制。假设ADCY10突变的发现可能促使高钙尿症检查和骨密度检查。

结论

对于许多临床医生来说，基因组医学一直处于有用，廉价和更广泛适用的边缘。虽然泌尿外科武器的发展使结石管理比以前更简单，但在预防复发性结石方面取得重大进展的潜力不容忽视。通过基因分型增强诊断将用公认的实体丰富患者群体，从而促进进一步的研究和治疗开发。增加基因检测的使用已经有很大的开放，首先是有针对性的确认检测，后来是基于小组的筛查，以改善结石患者的生活。同样清楚的是，首先报道的与罕见疾病相关的几个基因可能是新突变，杂合子疾病和在更广泛人群中引起结石的forme frustes的位点。综上所述，可以想象，所有单基因和可能少产性结石疾病的总和代表了先前被归类为特发性肾结石的患者的临床显着比例。