肾结石剂的精准医疗

肾结石剂的精准医疗

在这里，我们定义了精准医学方法，并讨论了如何将这些方法应用于肾结石形成者，以优化诊断和管理。以单基因结石疾病的基因发现为例，我们讨论了针对肾结石形成者的个性化治疗的益处，以改善对这些疾病的预防和治疗。

介绍

肾结石，在非专业人群中，因其引起严重痛苦疼痛的能力而臭名昭着。据估计，世界上有1-5%的人口在其生命的某个阶段会出现肾结石[33]，许多人会认识到继发于肾结石病的绞痛的主要症状。寻找易患肾结石形成的遗传（通常在单个基因内）和基因组因子（在一个人的整套DNA序列中）是一条更复杂且通常不太常见的探索途径。为了讨论“精准医学”（或有时称为“个性化医疗”）方法如何帮助识别和管理结石剂，值得考虑其定义。NHS England将个性化医疗定义为“从'一刀切'的方法转向对患有特定疾病的患者进行治疗和护理，而是使用新方法来更好地管理患者的健康，并针对治疗，以实现患者疾病或疾病易感性的最佳结果。同样，NIH将“精准医疗”描述为一种疾病治疗和预防方法，该方法考虑了每个人的基因，环境和生活方式的个体差异。因此，可以采用这种一般观点，包括利用现代调查和更传统的方法来更精确地理解和定制个体或患者对肾结石疾病的治疗。将遗传和基因组信息与其他临床和生化参数相结合，将能够确定风险和疾病易感性模式，这应导致更早发现疾病和更有效的干预措施。

此外，在考虑基因组对疾病的影响时，现在我们必须考虑宿主基因组的影响，即患者和宿主微生物组的影响[22]，即定植于宿主体内的众多微生物。在这个微生物组中，细菌细胞的数量比宿主细胞的数量多十倍以上[4]。操纵这种明显独立但密切相关的基因组的方法正在应用于肾结石形成者，并且必须包括在与精准医学方法相关的讨论中。传统的肾结石形成方法通常考虑了可能诱发结石形成的环境，地理和饮食因素[33]，并且通常基于人口研究。此外，肾结石的遗传性也早已确立。通过双胞胎研究，肾结石的遗传力估计为56%[9]，这得到了其他评估结石家族模式的研究的支持[5，17]。最近，使用选定的结石形成人群详细搜索肾结石的罕见单遗传病因[3，6，12]。虽然罕见的单基因结石病最初可能看起来是一个细小的问题，仅供专科医生使用，但漏诊肾结石的单基因病因可导致次优治疗、并发症的发展，包括进展为终末期肾病，以及未能筛查有风险的家庭成员[7]。

通过高通量遗传分析（现代下一代测序技术允许的基因组合和全外显子组测序）检测已知的致病性突变正迅速成为一种可访问的诊断工具[3，12]。问题仍然是这种方法在一般的钙形成石种群中是否值得和富有成效。事实上，在对高钙尿酸和低钙尿症患者的研究中，单基因病因和罕见等位基因不易确定[32]。CLCN5变异型是特发性高钙尿症的合理病因，但发现罕见[29]。因此，在考虑对肾结石形成物进行基因研究时，能够发现少量但大量的单基因疾病是平衡的（ 表1）与此类调查所需的成本和资源。可以说，只有当我们在诊断中获得分子精确度时，我们才能期望为患者实现准确，个性化的治疗。对于少数肾结石单遗传性病因的患者，正确的诊断可能至关重要。这种单基因疾病可能导致结石负担增加和慢性肾脏疾病。缺乏基因检查可能导致诊断延迟，未筛查有风险的家庭成员[3，12]。需要注意的是，结石的单基因病因（例如胱氨酸尿）常引起复发性结石，可能在生命早期出现，并经常导致长期严重并发症，包括终末期肾病[24]。

表1、肾结石的单基因病因、临床特征和建议的精准医学治疗

单基因疾病

继承模式

受影响的基因（MIM 数）

临床特征

诊断意义和迈向精准医疗的步骤

发现肾结石疾病的遗传病例：不容错过的诊断

治疗肾绞痛患者的医生的首要任务是确认临床诊断，减轻疼痛并治疗就诊问题。在这个阶段，潜在的病因和诱发因素可能不是考虑的首要考虑因素，即使复发性结石形成者，也可能反复被忽视。在我们看来，成功为结石剂提供个性化方法始于结石分析，然后对可能诱发肾结石形成的生活方式和生化参数进行个体评估。在医学领域，忽视预防性干预的机会往往代价高昂，无论是在经济基础上还是在实现良好的长期患者预后方面。从预后和治疗的角度来看，准确诊断肾结石的潜在病因至关重要[7]。草酸钙肾结石的常见病因必须与罕见的病因区分开来，因为后者往往预后较差，有显著进展为终末期肾功能衰竭的风险[7]。结石疾病，如胱氨酸尿[24]、原发性高草酸尿[13]和腺嘌呤磷酸核糖基转移酶（APRT）缺乏症（产生2，8-二羟基腺嘌呤结石）[26]也都与进展为终末期肾病的风险有关，这突出表明及时诊断和预防措施的迫切需要。最近制定的 NICE 肾脏和输尿管结石指南提倡对成年结石患者进行结石分析。

尽管听起来很极端，但漏诊的单基因结石疾病（如原发性高草酸尿症或 APRT 缺乏症）可能会产生破坏性后果。缺少原发性 1 型高草酸尿症的诊断可能导致疾病复发和移植肾脏草酸中毒[7]，并且忽略了对治愈性肝移植的考虑。未检测到的APRT缺乏症有时可导致ESRD，并且还与肾移植中结石病的复发有关，如果不治疗，会导致移植物功能丧失[2]。

在这种情况下进行诊断最终取决于多种方式的组合，包括结石分析，尿液生物化学和基因调查。虽然被用作极端的例子，但他们也应该指出这样一个事实，即针对结石剂的精准医学方法不是纯粹的遗传方法，而是利用了可用的表型信息的广度。

推广对石材成型剂的个性化方法

24小时尿液收集的作用在之前已经详细讨论过[15]，并且在Goldfarb对这场辩论的相应讨论中也有详细讨论。虽然被认为是专家，非专家难以解释测试，但24小时尿液收集提供了有价值的患者特异性数据，允许采用精准医学方法[21]。在24小时内准确评估尿量通常非常有启发性，并且不同的尿生化特征可能导致特定的危险因素和诊断。我们认为，随着结石分析，24小时尿液收集及其所需的所有注意事项，将患者推向更加个性化的管理途径，并基于其结果也为考虑基因研究铺平了道路。

一种务实的观点是，只有当存在不寻常的结石类型、不寻常的生化特征或明显的肾结石疾病或 ESRD 家族史时，才可能要求进行一系列遗传学检查。因此，有人可能会争辩说，虽然24小时尿液可能是不切实际的，有时是没有信息的，但它提供了个性化的诊断途径动力，这将推动对基因研究的考虑。为了识别胱氨酸尿，24 小时尿液收集或胱氨酸斑点尿评估（胱氨酸/肌酐比值）仍然是结石患者有价值的筛查试验。胱氨酸尿患者也可在结石分析和尿液显微镜检查后发现[10]。胱氨酸尿症占儿童人群中结石的6-8%，约占成人结石的1%[10]，因此这是一个重要的诊断，因为对结石的易感性是终生的。传统上，胱氨酸尿患者和携带者试图通过胱氨酸浓度来鉴别[11]。然而，至少有两个基因与胱氨酸尿症有关，SLC3A1标记为A型和SLC7A9，标记为B型。这种疾病可能具有二基因形式，例如AB型，其中两个杂合子变异（每个基因一个）结合[24]。事实上，SLC7A9和SLC3A1的测序可以精确测定基因型（并可能揭示复杂的基因型，如AAB和ABB等），并允许识别有风险的家庭成员[24]。

我们之前已经详细讨论了在肾脏病门诊记录家族史的重要性[18]。除此之外，肾结石病的发病年龄尤其明显。对于早发性结石病的儿科患者，应怀疑遗传病因，并引导临床医生寻找这些病因。然而，在评估出现肾结石的成年患者时，临床医生可能不太重视家族史，因为他们不期望该年龄组的遗传性疾病的指数表现。然而，一项使用基因测序分析了一项由272名已知结石形成者组成的队列，该研究显示，近三分之一的SLC7A9突变（导致B型胱氨酸尿症）的结石年龄在18-30岁之间，中位年龄为26岁[12]。因此，至关重要的是要仔细询问家族史，并寻找任何线索，例如肾外表现（感音神经性听力损失、神经系统疾病），这些线索可能指向统一的潜在遗传疾病[7]。病史中的其他因素，如疾病的严重程度或相关特征，如肾钙质沉着症，也可能提醒临床医生寻找遗传原因[7]。由于肾结石的临床表现和病程各不相同，不能完全依靠没有家族史来排除潜在的遗传原因。临床医生必须保持警惕，以发现基因检测可能在早期阶段解决诊断并促进精确，个性化治疗的病例。

肾结石复发频率高。生化特征和结石成分分析是建立患者病因诊断的有用工具。然而，对单个肾结石的分析可提供单一时间点参考，并且可能具有误导性。例如，已经发现一些胱氨酸尿患者在形成/鉴定半胱氨酸结石之前形成草酸钙结石（作为其表现结石事件）[25]。因此，对单个结石（当时是钙基结石）的分析可能导致错误的结论，即这是一名患有常见钙肾结石的患者，错过了潜在的遗传原因，因此有机会适当地调整他们的治疗方法。

因此，精准医疗依赖于在正确的时间为正确的患者进行有针对性的调查。肾结石发病年龄早期的患者更可能具有潜在的单基因病因，因此全基因组方法（如全外显子组测序（WES））可能是确定25岁前就诊患者潜在诊断的有效方法[6]。与基因组合测序相比，WES的优势在于可以测试比已经“已知”的肾结石基因更多的基因，从而可以检测新的候选基因[3]。

肾结石疾病的遗传病例：你应该区别对待它们吗？

在治疗方案方面，准确诊断肾结石的潜在易感性至关重要。虽然一般的治疗策略，如保持足够的水合作用，可能会减轻所有结石剂的结石负担，但这是一种基本方法，忽略了我们知道在特定结石病因中会更成功的靶向治疗。

例如，低盐饮食通常可能有帮助，但在胱氨酸尿症患者中，应优先考虑鼓励素食或纯素饮食（动物蛋白含量低），目标是碱性尿液可降低胱氨酸结石形成的可能性。实现尿碱化的另一种非膳食方法是通过补充柠檬酸钾。可以对患者进行有关监测尿液pH值的教育，使他们能够领导其个性化的治疗计划。对于腺嘌呤磷酸核糖基转移酶 （APRT） 缺乏症患者，别嘌呤醇与一般液体和饮食建议一起是一种有效的治疗方法。这些利基，廉价，简单的治疗方法只有在做出正确的诊断后才会开始。

减轻石材负担至关重要;无论您是试图逃避难以忍受的肾绞痛，还是避免手术干预或长期肾损伤，每一块结石都是重要的。已知单基因病因的精确治疗（一些示例如表所示）1），比经验性治疗更可取，后者很可能不是针对根本问题。最近发表了一篇关于这些单基因疾病如何为特定干预提供机会的详细综述[23]。

基因调查和基因发现

随着基因研究的日益容易和成本的降低，值得注意的是，已经描述了30多个基因的突变与肾结石有关。使用下一代测序方法，最近在草酸钙结石患者的SLC26A1中发现了突变[8]。对于SLC26A1突变，目前尚不清楚确切的潜在病理生理机制是什么，但这个例子提醒人们，除了肾单位炎的已知原因外，其他原因仍有待发现。事实上，最近对弹性假性黄原虫（继发于ABCC6突变）患者结石形成的描述指出了我们建模和理解肾结石形成的新方法[16]，并且可能重新发现了先前假设的精确疗法，包括焦磷酸盐[19，20]。

遗传性肾结石疾病：一切都是为了精确

虽然肾结石可对个体造成严重疼痛，但在人群水平上，只有高达10%的个体受累，肾结石病的单基因病例更为罕见[12]。然而，对肾结石病因进行早期精确诊断对个体（通常还有其他家庭成员）具有巨大影响，允许他们的治疗是个体化的，旨在最大限度地降低进展为终末期肾病的风险。分子基因检测在临床而不是研究环境中变得越来越容易获得，并且应在必要时使用，以促进患者及其家属的精确诊断。作为临床医生，我们应该努力最大限度地进行预防性干预，适当地使用患者病史、家族史和临床特征（如肾外表现）来识别可能是单基因疾病典型病例。进行24小时尿液检查时，将增加诊断途径，并可能揭示意外发现。这些方法共同应使临床医生了解基因检测，从而揭示重要的诊断信息。当务之急应该是提前思考，尝试同时针对疾病过程，而不是对结石负担做出次要反应，并根据个体患者量身定制方法。

微生物组和结石病的影响

在人体上定植的微生物统称为微生物组。在相对较新的研究中，我们开始了解微生物组作用的重要性以及它如何沟通和影响人体。具体而言，肠道微生物组可能会影响与肾结石形成有关的化合物的吸收和分泌。与健康对照组相比，在肾结石形成物的微生物组中观察到明显的差异[30，31]。草酸杆菌促成半基因[1]（一种促进肠道中草酸盐分解的细菌）的鉴定导致了使用注射前半基因来操纵肠道菌群的临床试验[14]。这些研究导致了对单个结石前体如何受到其自身肠道微生物组影响的更深入的考虑，并指导疗法（如益生菌）来操纵这一点，这必须是未来肾结石成石剂精确医学讨论的一部分。

结论

肾结石病是世界卫生系统的巨大负担，应作出任何努力，以确定潜在和可逆的原因。我们提倡对每一种结石剂使用精准医学方法，其中必须包括仔细的表型分析，包括结石分析和24小时尿液收集，其结果可能会促使基因检测。经验性建议虽然受欢迎，但不足以针对许多已知的结石形成的病理生理学机制。