学术先声丨ESMO 2022 先声诊断学术成果特辑Vol. 4

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。2022年ESMO大会已于2022年9月9日至13日在法国巴黎以线下结合线上的方式成功举行。

作为中国领先的精准医疗解决方案提供商，先声诊断凭借扎实的科研实力，一直位于精准医疗研究前沿。本届ESMO学术盛会上，先声诊断携手多家知名医院的多位临床专家，共有13项研究入选大会学术壁报（Poster）。从本期起，《学术先声》栏目将为大家持续分享这些重磅成果。

EGFR 突变的 NSCLC 中对阿美替尼的耐药情况  

Resistance landscape to almonertinib in EGFR-mutated NSCLC

报告形式： Poster  

研究者： 南京大学医学院附属鼓楼医院 田觅  

研究例数： 79  

摘要编号： 1014P  

背景：阿美替尼是一种新型的第三代表皮生长因子受体 （EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI），对EGFR 敏感突变和 EGFR T790M 突变敏感。尽管阿美替尼的疗效得到了验证，但仍不可避免会出现继发耐药。

方法： 为了确定阿美替尼耐药的机制和临床特征，我们回顾性分析了EGFR 突变肺癌患者在阿美替尼耐药后的基因图谱。  

结果：  

1）我们收集了 79 例患者使用阿美替尼耐药后的样本，大多数为女性（n = 54, 68.4%），中位年龄为 64 岁（范围 27-83），且所有患者都携带 EGFR 激活突变。  

2）当阿美替尼作为一线治疗时，23.1%（9/39）的患者检出了与EGFR通路依赖性相关的耐药突变，包括C797S（1 pts）、L833V（2 pts）、L747P（1 pts） ）、E709V （1 pts）、EGFR 扩增（6 pts）。38.5%（15/39）患者检测到旁路激活突变，包括EML4-ALK重排（1 pts）、MET扩增（8 pts）、KRAS激活突变（2 pts）、MYC扩增（3 pts）、PIK3CA激活突变（2pts），CDK4扩增（2pts）和CDK6扩增（2pts）。  

3）当阿美替尼作为二线治疗时，32.5%（13/40）的患者检出了与EGFR通路依赖性相关的耐药突变，包括C797S（1 pts）、V834L（2 pts）、G724S（ 2 pts）、V769L（1 pts）、L718Q（1 pts）、E709V（1 pts）和EGFR 扩增（7 pts）。27.5%（11/40）患者检测到旁路激活突变，包括MET扩增（5 pts）、ERBB2扩增（2 pts）、MYC扩增（1 pts）、CDK4扩增（3 pts）、CDK6扩增（ 2 pts）、CCNE1 扩增（1 pts）、BRAF V600E（1 pts）、KRAS 激活突变（1 pts）和 PIK3CA 激活突变（3 pts）。  

结论：因此，阿美替尼的耐药图谱与奥希替尼相似，在阿美替尼进展时进行肿瘤组织活检或血液检测，是明确耐药机制，指导下一步治疗的关键步骤。

图1. 阿美替尼耐药后的基因图谱，一线（a），二线（b）    

中国实体瘤患者ROS1融合特征分析  

The analysis of ROS1 fusions characteristics in Chinese solid tumor patients

报告形式： Poster  

研究者： 中山大学附属第五医院 林宇静  

研究例数： 50543  

摘要编号： 80P  

背景： 目前FDA已批准克唑替尼和恩曲替尼治疗 ROS1 阳性非小细胞肺癌，我们分析中国实体瘤患者的ROS1融合特征，探讨实体瘤治疗干预的可能性。  

方法：在这项研究中，我们使用下一代测序（NGS）回顾性分析了 ROS1 融合。出于本研究的目的，我们排除了没有完整激酶结构域的 ROS1 融合，从2019年5月至2022年4月，共检测50543名患者。

结果： 共有 296 例鉴定出具有 ROS1 融合，其中肺癌病例 92.9% （ 275/296 ）， 非肺癌病例7.1% （ 21/296 ） 。非肺癌队列主要由脑肿瘤（ 33.3% ， 7/21 ） , 胃肿瘤 （ 14.3%, 3/21 ） , 结直肠肿瘤 （ 9.5%, 2/21 ） , 黑色素瘤（ 9.5% ， 2/21 ）和胆道肿瘤（ 9.5% ， 2/21 ）组成。肺癌队列中确定的前五名融合伙伴分别为 CD74 （ 43.1% ）、 EZR （ 23.1% ）、 SDC4 （ 13.0% ）、 SLC34A2 （ 5.0% ） 和 TPM3 （ 2.5% ）。非肺癌队列最常见的融合伙伴是 GOPC （ 30.4% ）和 DST （ 8.6% ）。   在两组患者中发现 9 个新的伴侣基因： DST 、 CABYR 、 CRYBG1 、 ETV1 、 MBNL2 、 MICAL2 、 UNC13A 、 CTNNA1 和 PPP1R10 。 有趣的是，在 ROS1 融合阳性肺癌队列，断点经常发生在 ROS1 内含子 33 、 32 和 31 中，而在 ROS1 融合阳性非肺癌队列，超过一半断点发生在 ROS1 内含子 34 。 ROS1 融合阳性肺癌队列中的 79 名患者和 ROS1 融合阳性非肺癌队列中的 14 名患者可以评估并发突变和微卫星不稳定性（ MSI ） 状态。 总体而言，其他驱动突变 / 融合均较少在两组患者中发现并且没有病例具有 MSI-H 状态。    

结论：0.59%（296/50543）的中国实体瘤患者检测到ROS1融合。92.9%的 ROS1融合阳性病例是被诊断为肺癌，7.1%被诊断为非肺癌。发现了九个新的 ROS1融合伙伴。ROS1融合是肺癌和非肺癌队列中重要的驱动基因组改变。临床上ROS1靶向应进一步在非肺癌中探索治疗方法。

图1. ROS1 融合阳性队列的检出率  

表 1. NSCLC ROS1 融合阳性队列和非 NSCLC ROS1 融合阳性队列中的融合伴侣患病率

分析携带NF1突变的中国非小细胞肺癌分子特征，PD-L1、TMB和MSI    

The analysis Molecular characteristics,  PD-L1, TMB and MSI in Chinese NF1-mutated NSCLC

报告形式： Poster  

研究者： 南通大学附属医院肿瘤科 刘军  

研究例数： 174  

摘要编号： 1083P  

背景： 肿瘤抑制基因神经纤维蛋白 1 （NF1） 是 RAS-MAPK 通路的主要调节因子，NF1 突变在包括非小细胞肺癌 （NSCLC） 在内的各种癌症中均有报道。NF1 突变定义了一个独特的 NSCLC 群体。但 NF1 突变组的最佳治疗模式尚不清楚。  

方法：我们评估了中国NF1突变NSCLC的分子特征、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）和PD-L1表达，以探索免疫治疗的可能性。

结果：在这项研究中，我们使用下一代测序（NGS）回顾性分析了 NF1 突变、TMB 和 MSI。 PD-L1 状态由 VENTANA PD-L1 （SP263） Assay 确定。出于本研究的目的，我们仅分析了 NF1 基因中的功能丧失 （LOF） 和预测的功能丧失突变（PLOF）。

共发现202个LOF/PLOF NF1突变，28名患者携带NF1-LOF/PLOF双突变。在 174 名患者中鉴定出 183 种独特的 NF1 核苷酸 LOF/PLOF 变体。NF1 中的 LOF/PLOF 变体包括无义突变 （n=90）、移码突变 （n=61）、剪接位点突变 （n=42） 和错义突变 （n=9）。突变遍布 NF1 基因的所有外显子。在 52 个肿瘤中鉴定出的 56 个 NF1 变体伴随其他驱动突变/融合（EGFR （22）；KRAS （19）；MET（5）；ROS1 （3）；ALK（2）；EGFR&KRAS（1）；BRAF（0）；ERBB2（0）；RET（0））。与野生型患者相比，携带 LOF/PLOF NF1 突变的患者的中位 TMB 显着更高。（8.1 与 2.2，P < .001）。在 LOF/PLOF NF1 突变队列中没有病例具有 MSI-H 状态。LOF/PLOF NF1 突变队列中的 51 名患者和野生型 NF1 队列中的 1326 名患者可以评估 PD-L1 肿瘤细胞表达。LOF/PLOF NF1 突变组中的 PD-L1 肿瘤细胞表达显着高于野生型 NF1 组 （P <0.01）。

结论：在中国非小细胞肺癌患者中，LOF/PLOF NF1 突变的发生率为 2.2% （174/7632）。LOF/PLOF NF1突变（29.9%）确实存在同时发生的致癌改变，但NSCLC中的大部分LOF/PLOF NF1突变（70.1%）是独立发生的。NF1 突变与更高的 TMB 和更高的 PD-L1 肿瘤细胞表达相关。免疫检查点抑制剂可被视为携带 NF1 突变的 NSCLC 患者的一种选择。

图1. NF1 中的 LOF/PLOF 突变分布

表1. LOF/PLOF NF1 突变组与野生型 NF1 组的 PD-L1、TMB、MSI

关于ESMO

欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，每年都有超过20,000名专业人士参会。ESMO大会汇聚了来自世界各地的临床医生、研究人员、患者倡导者、记者和制药业人士 ，分享肿瘤学领域的最新进展，并将科学研究进展转化为最佳临床实践。  

撰写丨 卢中玉 / 赵亚平  

编辑、排版丨SX

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