【神麻人智】使用脑磁图比较GABA能（丙泊酚）和非GABA能（右美托咪定）镇静对视觉和运动皮质振荡的影响

摘要

研究皮层振荡的变化有助于阐明受体生理学与麻醉药临床效果之间的机制联系。异丙酚是一种GABA能药物，对视皮层活动有不同的影响：增加引导的γ频段反应(GBR)而减少诱发反应。右旋美托咪定是一种α2-肾上腺素能激动剂，在机制和临床上都不同于GABA能镇静剂，因为它容易从深度镇静中唤醒，认知副作用较少。在此，我们使用脑磁图(MEG)来描述和比较GABA能镇静（异丙酚）和非GABA能镇静（右美托咪定）对视觉和运动皮层振荡的影响。在一项安慰剂对照的交叉研究中，16名男性参与者接受了异丙酚和右美托咪定的靶控输注，产生了轻度镇静。MEG数据是在一个组合的视觉运动任务中收集的。主要发现是异丙酚显著增强视觉刺激引导的GBR（波幅增加44%)，而右美托咪定则降低GBR（40%）。异丙酚还能降低Mv100（视觉M100)(27%)和Mv150（52%）视觉诱发场(VEF)的振幅，而右美托咪定对此无影响。在运动任务中，两种药物对运动相关γ同步(MRGS)、运动相关β去同步(MRBD)或Mm100（运动相关M100)运动相关诱发场(MEF)均无明显影响，尽管右美托咪定减缓了MM300。右旋美托咪定增加运动后β同步/反跳(PMBR)功率(92%)，而异丙酚降低(PMBR)功率(70%，无统计学意义）。总体而言，右美托咪定和异丙酚在等镇静剂量下，对视觉诱发的GBR、VEF、PMBR和MEF产生对比效应。这些发现提供了这些镇静剂已知的受体生理学与其已知的临床效果之间的机制联系，并可用于探索其他麻醉药物对人类意识的作用机制。

1.简介

我们对麻醉的机制和麻醉引起的无意识的神经相关因素的理解是不完整的。一系列的麻醉机制理论指出，关键脑区之间的通信中断是麻醉相关无意识的一个共同终点。不同频段的振荡同步有助于长距离的神经沟通。在这些振荡中，那些高频段（γ频段（30-80 Hz））被认为是大脑中信息处理的关键。研究任务相关的和静息的神经振荡的变化提供了一个机会来探索麻醉药物效应的系统级机制基础，并将它们与已知的受体级效应联系起来。

在对持续的简单视觉对比模式作出反应时，视觉皮层中会产生持续的窄带γ频段振荡。这些模式产生于兴奋性和抑制性神经网络之间的相互作用，它塑造了这些γ振荡的振幅和峰值频率。根据锥体间神经元伽玛（pyramidal-interneuron gamma, PING）模型，表浅的椎体细胞和抑制性神经元群之间的局部相互作用是γ频段（30+Hz）振荡的基础。提出的PING模型的有效性已在人类视觉γ反应中得到证明。应用动态因果模型表明，视觉γ振荡的频率和振幅是由典型PING回路中锥体细胞和抑制性中间神经元之间的相互作用决定的，并且在人类接受GABA再摄取抑制剂噻加宾后会受到调制。与视觉皮层振荡类似，人类运动皮层振荡（M1）的建模显示，最佳拟合模型是涉及互动的典型微电路，包括锥体和抑制性中间神经元电路。我们之前已经证明，用异丙酚（作为主要是GABA能作用的代表药物）镇静会导致γ频段反应/功率（GBR）增加，α功率抑制增加，以及刺激起始诱发（包括瞬时γ频段和视觉诱发场（VEF））反应的振幅下降。这让我们了解到视觉γ振荡的神经发生器可能是分离的，以及丙泊酚对这些生成机制的不同影响。丙泊酚似乎抑制了丘脑-皮层通路，导致诱发的视觉反应减少，而其皮层内的GABA能抑制则导致诱发的伽玛振幅增强。这一机制上的发现为研究和完善具有类似临床作用的不同药理学化合物提供了一个潜在的生物标志物。

右美托咪定产生镇静的机制不同于常用的GABA能麻醉药（如丙泊酚和咪达唑仑）。右旋美托咪定选择性地作用于蓝斑α2-肾上腺素能受体，投射到视前区，激活对觉醒中枢的抑制输出，导致镇静。右美托咪定的神经生理学机制，通过对脑干和正常睡眠途径的活动来复制 "恢复性睡眠"，而不是用GABA能镇静剂所看到的皮质抑制，这可能使它在临床上具有优势，特别是在需要长期镇静的危重病人中。

在本实验中，我们在一项安慰剂对照、交叉、单盲的研究中，使用MEG来描述和比较丙泊酚和右美托咪定对基于任务（视觉和运动）的皮质振荡的影响。比较这两种具有不同受体水平机制的药物的系统水平效应，将有助于了解导致类似行为结果（即轻度镇静）的途径的共同点和差异。基于目前对右美托咪定作用的理解，即主要是在脑室，导致对大脑皮层的抑制，我们预计它将抑制丘脑皮层的反应，同时抑制皮层活动。与右美托咪定不同，丙泊酚可能会产生对丘脑皮层活动的明显抑制，并且由于其在广泛的GABA受体上的直接活动，也会产生对皮层活动的明显（直接）抑制。因此，我们假设，与丙泊酚不同，右美托咪定将导致视觉引导的GBR减少，而丙泊酚则导致引导的GBR增加。我们还假设，使用丙泊酚的视觉诱发场（VEF）变化会比使用右美托咪定的大。

此外，我们旨在确定丙泊酚和右美托咪定对简单的手指外展任务和运动相关诱发场（MEF）期间运动皮质振荡活动的影响。以前关于GABA能活动对运动振荡的影响的工作是不确定的。我们无法找到任何关于右美托咪定对运动皮质振荡影响的研究。在这项探索性的工作中，我们假设运动皮层γ活动发生器的行为与视觉皮层的类似，并且右美托咪定和丙泊酚的对比效应将是明显的（即丙泊酚引导运动γ的增加，而右美托咪定则没有）。

2.材料和方法

2.1参与者

经过详细的筛选程序，招募了16名右手健康男性参与者（平均年龄27.3岁（SD 5.2，范围21-40）。由于女性大脑GABA水平/活动的潜在变异性，取决于其月经周期的阶段及其可能混淆正在研究的GABA能活动，我们选择将我们的研究人群限制为男性（与我们以前的工作相似）。该研究得到了卡迪夫大学研究伦理委员会的批准，所有参与者都给予了书面知情同意。我们进行了医学筛查，以确保所有参与者的身体和精神健康，并且没有服用任何常规药物（美国麻醉师协会身体状态1）。任何抱怨经常性胃灼热或裂孔疝的志愿者、已知或怀疑对丙泊酚或右美托咪定（或其成分）过敏的人、经常吸烟的人、经常或过度打鼾的人、或有潜在的难以管理的气道的人都被排除。

2.2 监测、给药和镇静评估

在整个实验过程中，按照麻醉标准，所有参与者都由两名麻醉师监控，其中一名麻醉师只参与监控。参与者被告知要遵循标准的麻醉前禁食准则。参与者接受安慰剂（正常盐水输注）、丙泊酚或右美托咪定输注的假随机设计（图1a）。这些疗程分三次进行，每次疗程与下一次疗程至少相隔72小时，以确保药物的完全清除。对于对照组（正常生理盐水），数据从输液的10分钟开始记录。第二位麻醉师（NS）使用改良的观察者警觉/镇静量表（OAA/S）评估镇静水平。镇静的终点是OAA/S的4级（说话不清，对口头命令反应迟钝）。

图1. (a) 实验设计示意图。

2.3 丙泊酚管理

使用Asena®-PK输液泵（Alaris Medical，英国）施用丙泊酚（丙泊酚-Lipuro 1%，Braun Ltd.，德国），使用基于Marsh-药代动力学模型的目标控制输液，如我们以前的工作中所述。当参与者在磁屏蔽室中仰卧时，开始输液，目标是0.6 mcg/ml的效应点浓度。一旦达到目标，允许两分钟以确保可靠的平衡。然后以0.2 mcg/ml的速度增加药物输注，直到达到所需的镇静水平。

2.4.右美托咪定的使用

使用Graseby 3500®输液泵给药，该泵由个人电脑使用STANPUMP软件控制，使用Dyck药代动力学模型。开始输液的目标是效果部位的血浆浓度为0.1ng/ml。一旦达到目标，允许5分钟以确保进一步平衡。然后以0.1ng/ml的增量增加药物输注，直到达到理想的镇静水平（OAA/S为4）。

2.5.刺激范式

一旦达到稳定的镇静状态，参与者就会看到一个视觉刺激，包括一个垂直的、静息的、最大对比度的、每度三个周期的方波光栅，呈现在一个平均亮度的背景上。在总共150次试验中，75次以最大对比度显示，其余75次以70%（"低"）对比度显示。光栅的半径为8°的视觉角度，有一个持续显示的、小的、中央的红色固定方块。光栅片的显示时间为1.5到2 s，刺激间隔为3 s（只显示固定方块）。刺激是在一个由Presentation®控制的投影屏幕上显示的。刺激由三洋XP41液晶背投系统显示，显示频率为1024×768，频率为60 Hz。受试者被要求在整个试验中固定注视红色方块，并在光栅偏移处进行手指外展。在第一骨间背侧肌的两端放置双极肌电极，记录手指外展时第一骨间背侧肌的活动。实际手指运动是由光学位移计记录的(Muthukumaraswamy，2010)。每次记录约15分钟，并在镇静前和镇静期间进行（图1b)。

图1. (b) 视觉运动任务的范式。每次试验时间约为6 s（试验总数=150次（75次为100%视觉对比度，75次为70%视觉对比度）。

2.6.核磁共振成像采集

作为研究的一部分，或作为卡迪夫大学脑研究成像中心（CUBRIC）以前研究的参与者， 所有参与者都进行了结构性磁共振扫描。扫描是在GE HDx 3T磁共振扫描仪上进行的，带有8个通道的头部线圈，采用快速变质梯度回波（FSPGR）序列，各向同性的体素分辨率为1 mm。通过将MEG中记录的靶标线圈位置与磁共振图像中的相同位置相匹配，实现了与MEG数据的协同注册。

2.7.MEG采集和分析

使用CTF 275通道轴向梯度仪系统（VSM MedTech）进行全头MEG记录，采样频率为1200 Hz（0-300 Hz带通）。为了消除噪音，还记录了另外29个参考通道，并将主要传感器作为合成三阶梯度仪进行分析。由于传感器噪音过大，275个通道中的三个被关闭。在每次刺激开始的时候，一个TTL脉冲被发送到MEG系统中。参与者被安装了三个电磁头线圈（鼻翼和双侧耳前），这些线圈在记录之前和之后被定位在脑电系统上。如上所述，这些线圈被用于核磁共振/MEG的共同登记。

2.8.MEG预处理

数据集的标记被放置在手指外展的开始，基于光学位移计的振幅比平均噪音高三个标准差的移动。如果噪声掩盖了与位移相对应的位移，则使用来自第一背侧骨间肌的EMG记录，并应用同样的算法。对于视觉反应，数据被缩减为4 s的试验（从视觉刺激开始前2 s到开始后 2s），以创建一个只包含视觉光栅试验的数据集。对于运动反应，数据被缩减为4.5 s的试验，包括手指外展开始前1.5 s和开始后3 s，以创建一个仅包含运动反应的数据集。对这两个数据集的试验进行目视检查，看是否有严重的假象（影响大量传感器的头部运动和肌肉假象），这些试验被删除。

2.9.视觉反应源的定位c

在本实验中使用的视觉刺激产生了典型的反应形态：在γ频率（40+Hz）范围内有一个最初的瞬时宽带（50至100 ms）振幅增加，随后在较窄的频率范围内有一个较持久的γ频率振幅升高（引导反应）。

数据分析和统计分析是使用自定义的MATLAB脚本和工具箱完成的。使用合成孔径磁测量法对每个数据集进行了两次源定位；一次是引导（induced）反应（SAMind），另一次是诱发（evoked）反应（SAMerf）。相应地，为每个数据集计算了两个全局协方差矩阵，一个是SAMind（40-80 Hz），一个是SAMerf（0-100 Hz）。基于这些协方差矩阵，使用波束成形器算法，在4 mm各向同性的体素分辨率下为整个大脑计算了两组波束形成权值。通过将球体与FSL的大脑提取工具。提取的大脑表面进行拟合，得出局部球体体积传导模型。

对于γ频段SAMind成像，为每个波束成形器体素构建虚拟传感器，并使用-1.5至0 s的基线期和0至1.5 s的活动期计算源功率变化的student's -t图像。在这些图像中，功率增加最强的体素（在对侧枕叶）被定位。为了揭示这个峰值位置的时频响应，使用8 Hz带通、3阶巴特沃斯滤波器在1至150 Hz之间反复进行带通滤波，频率步长为0.5 Hz。希尔伯特变换被用来获得振幅包络，并计算出每个频段的平均刺激前振幅（-1.5至0 s）的百分比变化。从这些频谱中，提取α（8-15 Hz）和γ（40-80 Hz）的时间过程，并使用5000次样本和综合校正进行非参数包络测试。为了检查刺激前的振幅，重新计算了没有基线校正的时间频率谱，并计算了刺激前时期（-1.5至0 s）的α（8-15 Hz）、β（15-40 Hz）和γ（40-80 Hz）的平均振幅。

对于SAMerf，计算出的诱发反应通过0-100 Hz波束成形器权重，并在0.05至0.15 s的间隔内生成SAMerf图像。在视觉皮层中具有最大反应的图像（通常是0.08至0.09 s或0.09至0.1 s）被确定，并选择最大体素作为虚拟传感器分析的峰值位置。在时域分析中，计算了该虚拟传感器的诱发场（-0.2至0 s基线，40 Hz低通滤波器），并对Mv100（视觉M100）和Mv150反应的峰值振幅和延迟进行了量化。我们还使用与上述相同的时间-频率技术对诱发场进行了频谱分析。在0至0.2 s期间，我们获得了每个条件下的诱发频率（γ频段）反应，并使用同样的统计方法进行分析。

2.10.运动反应源的定位

运动范式引起60和90 Hz之间的窄带反应，称为运动相关γ同步（MRGS）。这个范式也引起了强大的双边β-去同步化（运动相关的β-去同步化：MRBD），然后是β-反弹（运动后β同步/反弹；PMBR），在对侧半球更突出。运动反应的分析在程序上与视觉反应相似，但有以下区别。波束成型和虚拟传感器的重建程序对这些成分中的每一个都是重复的，β范围定义为15-30 Hz。在以前报告的指导下（基线MRGS=-1.3至-1 s，主动MRGS=0至0.3 s，基线MRBD=-1.25 s至-0.5 s，主动MRBD=-0.25 s至0.5 s，基线PMBR=-1.25 s至-0.5 s，主动PMBR=1至2.5 s，为每个参与者和每个条件（前和后，为安慰剂、丙泊酚和右美托咪定）分别创建虚拟传感器。）根据视觉分析，在具有最大相对反应的虚拟传感器位置重建时间频率内容。虚拟传感器的时间频率内容是通过应用希尔伯特变换在1至100 Hz之间的0.5 Hz窗口中估算出振幅内容。

MEF的分析步骤与VEF相似。用于运动γ分析的虚拟传感器位置被带通滤波（1：30 Hz）。将基线期（-0.5 s至0 s）从运动后（0 s-运动开始）中减去，对Mm100（运动相关的M100）的峰值振幅和延迟进行量化，并在组间进行比较。计算Mm300的窗口为0.24 s至0.40 s。

首先，对于两个实验范式，时间-频率频谱是在整个试验（包括基线期）上估计的，没有应用基线校正，以检查药物引起的刺激前时期的差异，这可能混淆任何刺激引起的频率或振幅变化。时频分析显示药物对视觉γ、MRGS、MRBD和PMBR传感器的基线振幅有影响，因此对这些传感器的后续时频分析采用了相对变化（与平均基线的百分比）的方法。

在统计分析中，对于主要关注的条件，使用了重复测量方差分析（条件=右美托咪定、丙泊酚或安慰剂）。组间分析采用配对t检验（安慰剂与丙泊酚、安慰剂与右美托咪定）。结果使用Bonferroni校正法对多重比较进行了校正。这些结果在随后的文本中以 "校正 "表示。

3.结果

3.1.镇静水平/剂量

所有参与者都被镇静到所需的轻度镇静水平（OAA/S为4）。丙泊酚所需的平均血浆浓度为0.83 mcg/ml（SD为0.2 mcg/ml），右美托咪定为0.25 ng/ml（SD为0.12 ng/ml）。两种药物都降低了收缩压（p < 0.005；表1），但对心率没有影响。各组之间记录的头部运动没有差异，各组的试验数量相当（在拒绝 "坏 "试验后，用于视觉和运动分析）（补充内容：表S1）。

表1

输液期间的血流动力学变化。丙泊酚组的收缩压（SBP）明显下降（∗ p = 0.017；配对。t检验，2尾），但舒张压（DBP）和心率（HR）没有下降。SD=标准差。

3.2.视觉反应

这里利用的视觉光栅刺激在初级视觉皮层中有力地诱发了GBR。所有反应的大平均峰值位置都位于相邻的源重建体素（4 mm体素大小）（图2a）。该分析发现 "最大"（100%）和 "低"（70%）对比度光栅斑块的结果相似，因此这里只介绍最大对比度光栅的结果。来自 "低 "对比度光栅的数据见补充内容（图S1）。

图2：（a）清醒和昏迷状态下伽玛振荡（40-80 Hz）的大平均源定位。单位为t统计。PLA=安慰剂，DEX=右美托咪啶，PRO=丙泊酚。单位为t统计量

图2b显示了小组的视觉反应。虚拟传感器重建显示了组间刺激前γ功率的变化（F (2,30) = 3.17; p = 0.0035）（补充内容：图S2），因此采用了 "相对变化 "的方法进行分析。在图2c中，提取的γ（40-80 Hz）时间序列被绘制出来。对于高对比度的刺激，与安慰剂相比，丙泊酚导致γ振幅在刺激后0.3-0.8s之间增加44%（t = 2.73，p = 0.027，校正），而右美托咪定导致振幅在刺激后0.1-1.5s之间减少40%（t = -4.59，p = 0.004，校正）（图2c）。峰值引导的γ频率没有变化（F（2,30）=0.074；p=0.93）（补充内容：图S3）。丙泊酚（高对比度光栅）导致刺激引导的α抑制增加了约50%（t = 2.95，p = 0.02，校正后），然而右美托咪定对α抑制没有变化（补充内容：图S4）。在低对比度设置下，两种药物的α抑制没有变化（F（2,30）=0.169，p=0.173）。

图2(b):在清醒和镇静状态下，用最大对比度（100%）的光栅贴片（刺激起始时间=0）刺激静脉后，显示源级振荡振幅（诱发+引导）的变化。频谱图显示为与刺激前基线相比的百分比变化，计算的频率从5到150 Hz，但为了可视化的目的，这里截断为100 Hz。

图2(c):γ频段（40-80 Hz）的振荡幅度包络。三个条件之间有显著差异的时间段用黑条表示（∗p < 0.05，阴影区域代表SEM）。颜色：蓝色-右美托咪定；绿色-安慰剂；红色-丙泊酚。虚线条--右美托咪定和安慰剂之间的差异；粗线条--丙泊酚和安慰剂之间的差异（关于本图例中颜色的解释，读者请参考本文的网络版）。

使用右美托咪定（t = -3.58，p = 0.004，校正后），诱发/瞬态γ频段振幅减少了53%，但使用丙泊酚（t = 0.38，p = 0.7）则没有减少（补充内容：图S5a）。诱发/瞬时γ频段频率的峰值在药物作用下没有明显变化（补充内容：图S5b）。

图3显示了时间平均的VEF。在丙泊酚镇静期间，Mv100（平均变化27%）（t = 6.9，p < 0.001，校正后）和Mv150（平均变化52%）（t = -3.0，p = 0.018，校正后）的振幅都有明显下降。然而，安慰剂和右美托咪啶之间没有差异（Mv100：t = 1.19，p = 0.25；Mv150：t = -0.89，p = 0.388）。丙泊酚（t = -4.2，p < 0.001，校正后）和右美托咪定（t = -4.6，p < 0.001，校正后）的Mv100成分都有明显减慢。然而，Mv150成分的潜伏期之间没有差异（补充内容：图S6）。

图3.视觉反应。安慰剂、丙泊酚和右美托咪定的Sorce水平时间平均诱发反应。PLA=安慰剂（绿色），DEX=右美托咪定（蓝色），PRO=丙泊酚（红色）。Mv100振幅：在丙泊酚和安慰剂之间（∗ ∗ p < 0.001）；Mv100潜伏期：在丙泊酚和安慰剂之间（++p < 0.001）以及右美托咪定和安慰剂之间（++p < 0.001）；Mv150振幅：在丙泊酚和安慰剂之间（∗ p < 0.05）。安慰剂和药物之间在Mv150潜伏期上没有明显变化。双尾配对t检验，应用Bonferroni's cor- rection。粗线代表平均值，阴影区域代表SEM（关于本图例中颜色的解释，读者请参考本文的网络版）。

3.3.运动反应

手指外展任务有力地激发了3个组成部分：对侧的MRGS、双侧的MRBD和双侧的PMBR（图4a，4b）。在同侧（右（BD-R））或对侧（左（BD-L））的MRGS或MRBD上，两种药物都没有明显变化（图4c）。然而，PMBR显示同侧（右（BR-R））的功率增加（92%）。用右美托咪定的PMBR（在16-18.5 Hz之间，t=2.6，p=0.044，校正后）（图4d），但在对侧（左（BR-L））没有。使用丙泊酚后，对侧（左（BR-L））的PMBR有不明显的下降（70%）。PMBR（20-20.5 Hz之间）（t=-2.16，p=0.1，校正后），但同侧（右（BR-R））没有变化。与安慰剂相比，Mm100的振幅和潜伏期都没有差异（图5a-c）。两种药物之间的Mm300振幅没有差异。然而，与安慰剂相比，右美托咪定减缓了Mm300的速度（t=2.07，p=0.049，校正后）（图5a，c）。

图4：（a）清醒和镇静状态下与运动相关的γ和β振荡的总（grand）平均源定位。单位为t统计量。(b) 显示运动后源级振荡振幅变化的总平均时间-频率频谱图。频谱图显示为与刺激前基线的百分比变化，振幅由热图颜色描述。圆形的矩形只是代表，而不是用于分析的活动窗口（所使用的活动窗口见文本）。(c) 功率谱的变化。与运动有关的β异步化（MRBD）。右边和左边的传感器。(d) 运动后β反弹（PMBR）。右侧和左侧传感器。DEX=右美托咪定，PLA=安慰剂，PRO=丙泊酚。PLA=安慰剂（绿色），DEX=右美托咪定（蓝色），PRO=丙泊酚（红色）。粗体字--右美托咪定和安慰剂之间的差异。(∗p < 0.05) (关于本图例中颜色参考的解释，请读者参阅本文的网络版)。 

图5：（a）运动反应。安慰剂、丙泊酚和右美托咪啶的源级时间平均诱发反应。PLA=安慰剂（绿色），DEX=右美托咪啶（蓝色），PRO=丙泊酚（红色）。b) 不同药物之间在Mm100振幅或潜伏期方面没有明显的差异。然而，与安慰剂相比，右美托咪定增加了潜伏期（∗p < 0.05）（关于本图例中颜色的解释，请读者参考本文的网络版本）。

4.讨论

本研究报告了在一项安慰剂对照、交叉、单盲研究中记录的视觉运动MEG联合范式的发现，该研究旨在研究异丙酚（GABA能药物）和右美托咪定（非GABA能药物）对人皮层振荡的镇静作用。主要发现是异丙酚可显著增加视觉刺激引起的GBR（波幅增加44%)，而右美托咪定可显著降低GBR（40%）。右旋美托咪定降低刺激诱发的GBR(53%)，而异丙酚没有。异丙酚还能降低VEF波幅Mv100（27%）和Mv150（52%），右美托咪定对此无影响。两种药物均减缓潜伏期Mv100（潜伏期增加），但对MV150无影响。在运动任务中，两种药物对MRGS、MRBD或Mm100 MEF均无明显影响，尽管右美托咪定减缓MM300。右美托咪定也显著增加PMBR(92%)，而异丙酚有降低PMBR的趋势（70%）。

4.1.视觉振荡反应

4.1.1.引导和诱发的GBR（Induced and evoked GBR）

我们以前的结果证明了人类GBR的体内可调节性（the in-vivo modifiability），这里使用更强大的刺激协议版本进行了复制。异丙酚诱发反应和引导反应之间的分离被认为类似于诱发反应和引导GBR之间的分离，分别代表了产生高频振荡的独立丘脑皮层和皮层内机制；这一发现在人类皮层内记录中也得到了证实。根据PING模型，GABA能对神经元间控制的抑制可能促进超同步性，表现为诱发GBR的功率增加。右美托咪定对诱发反应和引导GBR的抑制支持对丘脑皮层发生器的抑制作用，如假设的那样，没有局部皮层内促进作用。

Plourde和Arseneau（2017年），证明了右美托咪定在30-200 Hz频段产生了丘脑和皮质振荡的剂量依赖性衰减。右美托咪定对丘脑和皮质振荡的衰减程度相似，而丙泊酚对丘脑振荡的影响大于皮质振荡。在中度镇静期间，右美托咪定会降低整体α、β和γ功率，而丙泊酚则会降低枕部的α功率，增加整体β和γ功率。同样，在我们的实验中，与丙泊酚不同，右美托咪定减少了刺激前的γ功率。我们的研究结果，在人类中，进一步证明了右美托咪定和丙泊酚对丘脑和皮质振荡的不同作用，支持以前的临床前工作。我们实验的新颖性在于证明了任务引导的振荡变化的差异，视觉引导的GBR在这些有代表性的GABA能和非GABA能的镇静剂之间是有区别的。

4.1.2.α频段反应

α频段活动与γ频段活动密切相关，特别是在枕叶皮层（Jensen等人，2014）。虽然α活动与抑制功能有关，但在响应任务时，它被抑制以允许高频振荡传递信息。皮层神经元可能负责产生和维持α频段振荡。模拟研究表明，在产生昏迷的剂量下，异丙酚对这些神经元的作用会导致后部α的抑制和额部α节律的出现。丙泊酚麻醉期间静息MEG谱的变化的神经模型表明，这些是由局部神经元间回路的抑制增加引起的。丙泊酚对α抑制增加，重复了我们以前的发现，反映了局部GABA能的抑制作用增加。这种增加的α抑制在我们的低对比度视觉任务中没有看到。亮度对比已被证明可以线性地增加γ频段反应，而β（13-30 Hz）频段反应不受影响。目前还不清楚α抑制是否与亮度对比度成反比，尽管在安慰剂组中没有发现高对比度和低对比度之间的差异。然而，我们的结果表明，丙泊酚引导的α抑制增强可能与视觉刺激的对比度有关。右美托嘧啶，不改变局部兴奋和抑制的平衡，因此对任务引起的α抑制没有影响。

4.2.运动振荡反应

与运动任务有关的振荡结果显示，两种镇静剂之间的差异仅在于PMBR活动。

4.2.1.MRGS

我们曾预测丙泊酚会使MRGS增加，类似于视觉GBR的增加。然而，使用丙泊酚或右美托咪定时，MRGS活动没有变化。有趣的是，有报道称，使用GABA调节剂（地西泮和噻加宾（GABA转运剂抑制剂，可增加突触GABA水平），MRGS也缺乏类似的变化。氯胺酮（谷氨酸活动）和酒精（GABA和谷氨酸活动）增强了MRGS，这表明谷氨酸的影响可能主导这些振荡。虽然我们没有直接研究谷氨酸药物的影响，但我们的发现倾向于支持以前的研究结果，即谷氨酸而不是GABA能的影响，可能在影响运动皮层γ振荡的兴奋-抑制模型中具有更大的影响力。

4.2.2.运动β频段反应

作为一种非特异性的运动准备状态，MRBD在运动前开始，从对侧的M1开始，然后变成双侧。右美托咪定和丙泊酚都没有改变对侧或同侧的MRBD。以前报道的地西泮和噻加宾使MRBD增加，但丙泊酚没有，这表明丙泊酚不会使GABA-A活性增加到这种效应可被检测到的程度。与MRBD不同，PMBR的推测意义包括运动后对运动皮层的感觉再反馈，稳定当前的运动输出，因此，防止启动新的运动，并反映了在先前错误历史背景下评估运动错误的神经过程。丙泊酚显示PMBR（对侧）无明显减少，而右美托咪定增加了PMBR（同侧）活动。有趣的是，与其他运动β节律的研究结果相反，有人认为PMBR可能是一种非GABA-A介导的效应，这一点从地西泮的无效应中可以看出。事实上，噻加宾和丙泊酚（在本实验中）（具有一些GABA-B激动剂活性）的减少，表明这可能是GABA-B活性增强的一个标志。PMBR活动倾向于定位在对侧，对同侧反弹的意义不太清楚。与运动有关的任务不涉及实际运动，如运动想象，显示出优先考虑同侧β同步，而阅读和运动计划显示出同侧和对侧M1区域的β同步。这种同侧同步性可以解释为停用或积极抑制的运动区神经元的相关因素，其中同侧运动区的抑制增强是通过跨胼胝体纤维系统发生的。使用右美托咪定的同侧PMBR增加，可能反映了更快速的再传入过程，这反过来可能是临床上看到的使用右美托咪定的快速唤醒的一个因素。

4.3.诱发场（视觉和运动相关）

大多数麻醉药物对诱发反应的振幅和潜伏期的影响是与剂量有关的。然而，在低的等效剂量下，右美托咪定和丙泊酚对诱发场的影响是不同的。丙泊酚，而不是右美托咪定，降低了VEF振幅。两种药物都减缓了Mv100，但没有减缓Mv150。虽然右美托咪定减缓了Mm300，但两种药物对MF MEF振幅都没有影响。

80至170 ms之间的视觉诱发的MEG活动已被模拟为来自三个来源；一个在矩状区（calcarine area），两个在背枕顶区和腹外枕颞区。早期的MEG场反应（类似于这里描述的Mv100）不受空间注意的改变，而后期的反应（类似于这里描述的Mv150）则受注意的调节。Mv150的VEF已被证明定位在V1，并可能受到来自更高纹状外区的反馈机制的影响。丙泊酚对Mv100和Mv150振幅的相关抑制代表了初级视觉皮层和视外皮层活动的减少，这在丙泊酚的脑代谢/灌注研究中很常见。已证明右美托咪定不影响诱发反应（包括视觉）；尽管大多数研究是在术中使用时进行的（在与其他药物一起麻醉的情况下）。我们无法找到任何关于右美托咪定对视觉诱发反应的独立影响的数据。丙泊酚和右美托咪定都增加了Mv100的潜伏期，这表明两种药物对丘脑皮质的延迟程度相当。我们的结果表明，在本实验研究的剂量下，右美托咪定对VEF的皮质影响大大低于丙泊酚，尽管对丘脑皮层传导的影响可能与丙泊酚相似。MEF代表从移动手指的本体感觉到后中央回的输入。虽然Mm100可能代表初始输入，但Mm300可能代表重新传入的输入。我们只能推测，右美托咪定对Mm300的减慢表明这种再传入的丘脑皮层传导有一定程度的减慢，这在丙泊酚中是看不到的。

4.3.1.限制条件

这项研究有一些局限性。这里采用的视觉运动任务是为研究视觉振荡而优化的，因此，刺激间期可能不够长，无法捕捉到运动反应的全部动态，特别是PMBR。虽然视觉运动任务是根据已知的运动β频段动态设计的，并保持参与者的舒适性和顺应性，特别是在镇静期间，未来的研究侧重于镇静药物的运动反应，可以考虑使用更长的刺激间期。在本研究中，丙泊酚被用作代表性的GABA能药物，但由于其对其他受体的额外影响（尽管很小），这可能使一些反应变得复杂。未来的研究设计使用替代的GABA能镇静剂（如咪达唑仑，它只作用于GABA-A受体）将进一步帮助了解镇静期间与任务相关的运动和视觉皮质振荡。

我们的结论是，GABA能（丙泊酚）和非GABA能（右美托咪定）镇静剂的系统级效应是相当不同的，但可以用它们已知的受体生理学来解释，并可能说明在其镇静作用中观察到的一些临床差异。我们已经证明，在同等镇静剂量下，丙泊酚会增加视觉刺激引起的GBR，而右美托咪定则会减少。右美托咪定降低了刺激诱发的γ频段功率，而丙泊酚却没有。丙泊酚降低VEF（Mv100和Mv150）振幅，而右美托咪定对这些没有影响。两种药物都增加了Mv100的潜伏期，但没有增加Mv150的VEF。右美托嘧啶增加了PMBR的功率，而丙泊酚则倾向于减少它。右美托咪定也减缓了Mm300的MEF。根据受体生理学更好地了解镇静的神经生理学相关因素，可能有助于更好地了解意识的不同组成部分，有助于开发更可靠的监测工具，并有助于开发具有更好安全性的麻醉药物。

述评

大脑电磁振荡活动是各种神经功能实现的基础，是数百万神经元及其相互作用的集体性结果，它反映了各种生理性和病理性心理精神过程。不同频段的振荡同步有助于长距离神经通信。麻醉机制理论指出：关键脑区之间的通信中断是麻醉相关无意识的共同机制。各种麻醉药物知识更多来自于对其效应相关受体的认识，其实际作用的脑机制仍有待深入研究。

脑磁图（MEG）可以无损伤记录神经振荡。MEG在考察高频神经振荡（例如超过40 Hz的γ振荡）较之脑电图有着独特优势，因为神经振荡的电信号受颅骨和头皮等软组织的影响而衰减严重，而磁信号却不受它们影响。γ神经振荡广泛存在于大脑皮层、海马、嗅球、杏仁核、纹状体、脑干等多个脑区，与感觉、认知和记忆、运动、情绪以及睡眠-觉醒等功能相关联。由于γ神经振荡的产生高度依赖于精确的突触传递、充足的能量供应和中枢神经系统微环境稳态，γ神经振荡异常甚至可出现于神经退行性病变的前驱症状之前，因此一定程度上还可作为神经功能障碍的敏感指标。

既往研究提示γ振荡涉及皮层内的锥体细胞-中间神经元相互耦合网络（pyramidal-interneuron network gamma oscillations，PING）和丘脑皮层环路两种机制。前者主要由MEG的引导（induced）振荡指标反映，包括视觉皮层的GBR和运动皮层的MRGS、MRBD、PMBR。而后者主要由诱发（evoked）反应指标反映，包括视觉皮层的Mv100/Mv150和运动皮层的Mm100/Mm300。

先前的动物和人类实验研究在视觉皮层均发现了异丙酚的分离效应：抑制诱发反应和增强引导反应；分别代表了产生γ高频振荡的丘脑皮层和皮层内两种独立机制。

在上述研究的基础上，本研究应用MEG考察两种不同机制的麻醉药物的相关神经振荡。应用了视觉运动反应任务，把考察的范围从视觉皮层扩大到运动皮层。结果如下表所示。

总体而言，右美托咪定和异丙酚在等镇静剂量下，对视觉诱发的GBR、VEF、PMBR和MEF产生对比效应。这些发现提供了这些镇静剂已知的受体生理学与其已知的临床效果之间的机制联系，研究结果也可用于探索其他麻醉药物对人类意识的作用机制。

编译：高忆玲

述评：孙大健

原文链接：

Saxena N, Muthukumaraswamy SD, Richmond L, et al. A comparison of GABA-ergic (propofol) and non-GABA-ergic (dexmedetomidine) sedation on visual and motor cortical oscillations, using magnetoencephalography. Neuroimage. 2021 Dec 15;245:118659.

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