研究报告丨B细胞新兴靶点——BAFFR

01BAFFR靶点简介

B淋巴细胞刺激因子受体(BAFFR，又可称TNFRSF13C, BROMIX, CD268, CVID4, prolixin)由TNFRSF13C基因编码，是B细胞增殖和分化的主要膜蛋白受体之一。其属于TNF受体（TNFR）超家族，但是BAFFR与其他的TNFR不同在于，其CRDs（半胱氨酸丰富结构域）仅有4个半胱氨酸残基，用于结合配体和自组装。

BAFFR只有一个配体，即BAFF（B细胞激活因子，又可称BLYS，CD257，TNFSF13B，TALL1，TNFSF20）。

而BAFF有三个受体：BAFFR、TACI和BCMA，分别有促进B细胞存活，不依赖T细胞的异形转换，浆细胞存活的作用。另外，TACI和BCMA还有另一个配体—APRIL，其与BAFF有30%的同源性，却比BAFF与BCMA的亲和力高（见图1）。

BAFF过表达可引起B细胞扩增和狼疮样综合征，阻断BAFF/BAFFR可治疗自身免疫性疾病。Belimumab（GSK研发）和Telitacicept（荣昌生物研发），这两款anti-BAFF单抗成功上市，为系统性红斑狼疮(SLE)治疗带来了希望，也增强了针对BAFFR靶点药物开发的信心。

图1.BAFF与BAFFR的配体受体结合图（DOI：10.1038/ng0805-793）

02BAFFR表达

从proteinatlas数据库检索的结果可知BAFFR主要在阑尾、脾、淋巴结、扁桃体、骨髓中高表达，在结肠和直肠低表达，在其他组织几乎不表达（见图2）。这些表达BAFFR的组织都浸润有大量B细胞。

未成熟B细胞分化成过渡期B细胞（T1,T2,T3）过程中，BAFFR开始表达。通过 BAFFR 依赖性抗凋亡信号，使过渡期B细胞存活。在蛋白质水平上，BAFFR 在几乎所有人类外周B细胞的表面表达，除了浆细胞和位于生发中心暗区的中心母细胞（见图3）。

图2.BAFFR蛋白在不同组织中的表达情况

图3.不同类型B细胞上BAFFR的表达

03BAFFR抗体的成药机制

BAFF与BAFFR结合后，引起非经典的NF-κB2通路激活。该通路通过激活激酶NIK，再激活IKKα同二聚物。活化的IKKα使RelB-p100磷酸化，在泛素化降解下，p100前体降解成有活性的p52，RelB-p52异二聚体入核，调节NF-κB2相关靶基因的激活，抑制凋亡基因表达（见图4）。

另外，BAFF与BAFFR结合后，还能引起PI3K依赖的信号级联反应。在PI3K的下游，AKT/mTOR引起B细胞的代谢重编程，引起细胞适应性和存活增加。该通路还引起GSK3β、转录因子FOXO、小核糖体亚基蛋白 S6基因的激活，从而促进蛋白质合成。此外，BAFFR依赖的PI3K通路激活GSK3β和PIM2来稳定MCL-1，使线粒体功能增强，ATP产生增加。

图4. NF-κB2信号通路

3.1自身免疫病

阻断BAFF/BAFFR结合，可以抑制B细胞的成熟，且对B细胞有直接ADCC（抗体依赖性细胞毒作用）作用，有利于缓解自身免疫性疾病，例如银屑病、炎性肠病、多发性硬化病、类风湿性关节炎。

BAFF有两种形式，一种为膜蛋白，一种是分泌蛋白。而BAFFR无分泌蛋白形式。故anti-BAFFR较anti-BAFF更安全，高效。

3.2 淋巴瘤和白血病

文献中报道，BAFF在白血病患者中，促进肿瘤的存活、增殖，增强化疗抗性。BAFFR在淋巴癌细胞表面高表达。

阻断BAFFR，可以抑制CLL(慢性淋巴细胞白血病) B细胞存活，增强NK细胞活性，增强ADCC直接导致B细胞裂解。

04BAFFR靶点全球在研项目分析

Ianalumab（VAY-736，NOV-5）-诺华推进的mAb

——用于治疗狼疮肾炎，自身免疫性肝炎，非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B-细胞淋巴瘤等。

治疗干燥综合征（Sjögren's syndrome）——Ⅱb期

05BAFFFR靶点项目交易

2021年8月, Thunderbolt Pharma 从Aurinia Pharmaceuticals达成AUR200收购协议，首付款75万美金。

SUMMARY

小结

该靶点目前研究较少，竞品研究也较早期。适应症主要集中在自身免疫病和CLL。他的配体BAFF靶点，有两款药物上市：Belimumab（GSK，治疗系统红斑狼疮症和狼疮肾炎）；Telitacicept（荣昌生物，治疗系统红斑狼疮症）。与anti-BAFF相比，可能安全性更高，不会引起肾炎（BAFFR免疫分泌蛋白形式）。