免疫治疗生物标志物简述

免疫检查点抑制剂PD-1出现以后，给众多癌症患者带来了希望。临床实践中发现，并不是所有的癌症患者都能从中获益。部分患者一旦响应了免疫检查点抑制剂治疗，就有可能是持久获益；但是，另一部分患者却对免疫检查点抑制剂有先天或后天的抗性，影响了治疗效果。

因此，很有必要寻找具有预测价值的生物标志物，以筛选能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者，帮助患者制定最合适的治疗方案。

标志物1：PD-L1

肿瘤组织中PD-L1的表达水平反映了机体的免疫抑制状态，这使PD-L1成为预测免疫治疗效果的首选生物标志物。

2015年10月，FDA在批准PD-1抑制剂用于晚期/转移性非小细胞肺癌的二线治疗的同时，也将PD-L1的表达水平作为标志物。之后，随着一系列试验研究结果的公布，PD-L1成为一线晚期非小细胞肺癌的伴随诊断标志物。

IMpower 110试验的数据显示，与化疗组相比，那些未接受治疗且PD-L1高表达的晚期非小细胞肺癌患者，接受PD-L1抑制剂治疗的患者，生存率提高了40.5%。

KEYNOTE-042试验的数据则显示，从总体上看，PD-L1阳性的患者都能从接受PD-L1抑制剂治疗中获益，但是，获益的程度随着PD-L1表达水平的增加而增加。

标志物2：错配修复缺陷或微卫星不稳定性

dMMR指的是携带微卫星不稳定性高，MSI-H指的是DNA错配修复缺陷。这是FDA批准使用的第二个免疫治疗生物标志物。

2015年，约翰霍普金斯医学院的研究团队通过一项前瞻性研究，发现在dMMR肠癌患者中，免疫治疗的客观响应率是40%，无进展生存率高达78%；而在没有dMMR的肠癌患者中，客观响应率是0%，无进展生存率是11%。

原来，DNA错配修复系统缺失会提高核酸外切酶的活性，导致大量游离DNA片段的产生，这些游离的DNA片段会被识别并激活下游通路，促进T细胞迁移到肿瘤中。这是dMMR/MSI-H肿瘤对免疫治疗敏感的主要原因。

标志物3：TMB肿瘤突变负担

肿瘤突变负担是用于评价基因突变频率高低的指标。如果肿瘤突变负担大，则说明细胞表面所携带的肿瘤抗原多，容易受到机体免疫系统的攻击。因此，检测肿瘤突变负担可以预测免疫治疗的效果。

2018年，一个三期临床研究在全球范围内首次证实：无论非小细胞肺癌患者的PD-L1表达水平高低如何，只要患者的肿瘤突变负担高，联合免疫治疗都能给患者带来无进展生存期的显著获益。

2019年，一项基于真实世界数据的研究表明，肿瘤突变负荷≥20的晚期非小细胞肺癌患者经免疫治疗后达到16.8个月，是肿瘤突变负荷＜20的患者的2倍。

2020年，FDA批准肿瘤突变负担成为又一个免疫治疗生物标志物。

但是，也有研究指出，肿瘤突变负担不能作为所有癌症免疫治疗的标志物，因为它在不同的癌种中的表现是不一样的。

以上是三个预测免疫治疗效果的老牌生物标志物，随着研究的深入，一些新的生物标志物逐渐进入视野，包括：肿瘤异质性、三级淋巴结构、调节性T细胞、转化生长因子-β、γ干扰素、循环肿瘤DNA、白介素8和肠道微生物等。

目前的临床中，还不能仅靠一个生物标志物预测免疫治疗对所有患者的疗效。只有开发多种生物标志物联合使用的预测模型，才能更好地进行疗效预测，为患者选择最合适的治疗方案。