学术先声丨ESMO 2022 先声诊断学术成果特辑Vol. 3

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。2022年ESMO大会已于2022年9月9日至13日在法国巴黎以线下结合线上的方式成功举行。

作为中国领先的精准医疗解决方案提供商，先声诊断凭借扎实的科研实力，一直位于精准医疗研究前沿。本届ESMO学术盛会上，先声诊断携手多家知名医院的多位临床专家，共有   13项   研究入选大会学术壁报（Poster）。从本期起，《学术先声》栏目将为大家持续分享这些重磅成果。Vol.1回顾请点击>>>  Vol.2回顾请点击>>>       1087例中国胆道癌患者胚系致病性变异图谱分析  

Spectrum of Germline Pathogenic Mutations in 1087 Chinese Patients With Biliary tract cancer

报告形式： Poster   研究者： 上海东方肝胆医院 沈军   研究例数： 1087   摘要编号： 3004  

背景：胆道癌（BTC）是一种预后较差的异质性实体肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。近年来，研究人员主要研究BTC患者的治疗靶点，但忽视了胚系遗传。因此，我们分析了中国BTC患者的致病性胚系遗传图谱。

方法： 通过下一代测序（NGS）回顾性分析1087名中国BTC样本胚系突变图谱。规范按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南对胚系突变（包括SNV、小INDEL在内）进行分类。  

结果：1087例BTC患者中，94例（9.84%）患者在112个癌症易感基因中携带93个致病/疑似致病性变异（P/LP），其中4例患者携带2个胚系突变。其余994例BTC患者为non-P/LP组。P/LP组与non-P/LP组在年龄上无显著差异（平均年龄:60.4 vs 61.8, p=0.2）。大多数P/LP突变为功能缺失（LOF）突变。BRCA1/2 （n=16,1.47%）、PALB2（n=10, 0.92%）、MUTYH（n=6, 0.55%）、FANCA （n=5, 0.46%）和FANCD2（n=5, 0.46%）的胚系突变发生率最高。与此相反，体细胞突变分析发现P/LP组的肿瘤突变负荷（TMB）明显高于non-P/LP组（平均TMB: 9.50 vs 3.98, p＜0.001）。71例（6.7%）BTC患者的DNA损伤修复信号通路基因（DDR）发生胚系突变，其中同源重组基因（HR）占比最高。DDR P/LP组与non-DDR P/LP组之间无年龄差异（平均年龄:60.6 vs 61.8, p=0.34），DDR P/LP组患者TMB水平较non-DDR P/LP组高（平均TMB: 10.66 vs 4.01, p＜0.001）。

结论：本研究阐明了中国BTC患者的致病胚系突变图谱，为确定BTC的遗传候选基因提供了依据。此外，DDR P/LP胚系突变的发生与较高的TMB显著相关，这可能与BTC患者个性化治疗的改善有关。

图1. 胆道癌患者98个胚系有害变异分布  

图2. non-P/LP组与P/LP组TMB分析  

图3. non-DDR P/LP组与DDR P/LP组TMB分析

  实体瘤中MSI、TMB与BLM基因突变的相关性研究  

Correlation between MSI, TMB and BLM gene mutation in solid tumors

报告形式： Poster   研究者： 吉林大学第一医院胃肠外科普外科中心 于金海   研究例数： 15189   摘要编号： 123P   背景： BLM （BLM RecQ Like Helicase） 是一种 DNA 解旋酶，在维持基因组完整性方面发挥着重要作用。研究表明，BLM功能障碍与PD-L1表达有关。本研究旨在揭示 BLM 突变体和 BLM 野生型肿瘤患者在肿瘤突变负荷 （TMB） 和微卫星不稳定性 （MSI） 中的关系。  

方法：本研究回顾性分析了2019-2021期间先声诊断实验室的15189名中国实体瘤肿瘤组织样本。通过NGS方法检测肿瘤样本中的体细胞突变。评估了BLM突变型和野生型肿瘤中的BLM突变频率、TMB 和 MSI。

结果： 在267（1.8%）份样本中检测到BLM基因突变。BLM基因突变率排名前5位的常见癌症是肺癌（66,24.7%）、结直肠癌（64,24.0%）、肝癌（31,11.0%）、胃癌（20,7.5%）和子宫内膜癌（12,4.2%）。BLM变异包括点突变/插入/缺失（80.2%）、截断（10.5%）、CNV（7.1%）剪接位点变异（1.9%）和融合（0.3%）。失活变异要么是移码突变，要么是剪接突变，且在几个热点重复出现（N515Mfs*16/fs/Kfs*2，D757Tfs*4）。研究发现BLM突变组的TMB和MSI显著高于BLM野生型组[TMB-H（TMB≥10 musts/Mb）：BLM-MUT vs BLM-WT，52.1% vs 9.1%，p<0.01；MSI-H：BLM-MUT vs BLM-WT，27.0% vs 1.0%，p<0.01]。在BLM突变组中，还观察到BLM截断或剪接位点突变（INACT）组的TMB和MSI显著高于其他突变类型（VUS）组[TMB-H（TMB≥10 musts/Mb）：BLM-INACT vs BLM-VUS，83.9%vs 50.8%，p<0.01；MSI-H：BLM-INACT vs BLM-VUS，45.2.0% vs 25.8%（p<0.05）。随后，研究分别分析了肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌和子宫内膜癌这5种常见癌症中MSI、TMB和BLM基因突变之间的相关性。80%以上的结直肠癌和子宫内膜癌BLM突变患者的TMB值较高[结直肠癌（BLM-MUT vs BLM-WT，87.5% vs 8.4%，p<0.001）；子宫内膜癌（BLM MUT vs.BLM WT，81.8%vs 17.4%，p<0.01）]。  

结论：本研究分析了中国实体瘤患者的BLM基因突变。结果显示，BLM突变与实体瘤中的TMB-H和MSI-H相关。尤其是在结直肠癌和子宫内膜癌中，80%以上BLM突变患者的TMB值较高。总之，本研究结果表明BLM突变是免疫治疗的重要分子标记。

图1. BLM突变与实体瘤TMB、MSI的关系  

图2. 直肠癌和子宫内膜癌中BLM突变与TMB的关系

亚洲人群的PIK3CA分布：1974例中国胶质瘤样本的图谱分析  

PIK3CA in Asia: A landscape analysis of 1974 Chinese glioma samples

报告形式： Poster   研究者： 中国医科大学附属第四医院 高英   研究例数： 1974   摘要编号： 295P   背景： 胶质瘤是成人中最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤，治疗方法有限。PIK3CA是实体瘤中突变最多的癌基因之一。PIK3CA 的突变是潜在的治疗靶点，已被描述为胶质母细胞瘤的早期事件。因此，了解神经胶质瘤中 PIK3CA 的基因组图谱非常重要。在这里，我们探讨了中国成人胶质瘤患者的PIK3CA 突变谱。  

方法：对2019-2021年1974名中国成人胶质瘤患者的术后组织进行了131个基因的二代测序。按照标准操作程序 （SOP） 检测体细胞突变和拷贝数变异。我们筛选出 PIK3CA 突变并计算突变频率，并对其他共突变进行了评估。

结果：在 1974 个肿瘤样本中的 251 个（12.7%）中观察到PIK3CA 突变，患者的平均年龄为 49.5 岁（范围为19-77 岁）。PIK3CA 突变在 IDH 野生型胶质母细胞瘤亚组中表现出更高的频率（54.1%）。在IDH 突变伴1p/19q 共缺失的少突胶质细胞瘤和 IDH 突变型星形细胞瘤中，PIK3CA 突变频率分别为 23.4% 和 18.5%。IDH突变型和IDH野生型胶质瘤中PIK3CA突变频率差异无统计学意义（14.0% vs 11.9%，χ2＝1.56，P>0.05）。在 293 个 PIK3CA 突变中，87%（n=255）是错义突变。PIK3CA的2/10/21号外显子是主要突变热点区域，p.E542（n=18）、p.E545（n=32）、p.Q546（n=9）、p.H1047（n= 52）是研究中最常见的突变（图1）。在 PIK3CA 突变的患者中，排名前十的最常见的体细胞突变基因是：TERT、TP53、IDH1、NF1、CIC、ATRX、NOTCH1、FUBP1、PTEN、SETD2。

结论：研究发现，在12.7%的中国成人胶质瘤患者中观察到PIK3CA突变，在胶质母细胞瘤分子亚群中频率更高。PIK3CA的2/10/21号外显子是主要突变热点区域，主要突变热点为p.E542、p.E545、p.Q546、p.H1047。因此，靶向治疗研究是未来关注方向之一。

图1. PIK3CA突变的主要分布

关于ESMO

欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology, ESMO）年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，每年都有超过20,000名专业人士参会。ESMO大会汇聚了来自世界各地的临床医生、研究人员、患者倡导者、记者和制药业人士 ，分享肿瘤学领域的最新进展，并将科学研究进展转化为最佳临床实践。   撰写丨孔荣荣/郭迪迪/胡慧敏  

编辑、排版丨SX

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