学术先声丨ESMO 2022 先声诊断学术成果特辑Vol. 2

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会是欧洲最负盛名和最具影响力的肿瘤学会议，大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

2022年ESMO大会已于2022年9月9日至13日在法国巴黎以线下结合线上的方式成功举行。

作为中国领先的精准医疗解决方案提供商，先声诊断凭借扎实的科研实力，一直位于精准医疗研究前沿。

本届ESMO学术盛会上，先声诊断携手多家知名医院的多位临床专家，共有   13项   研究入选大会学术壁报（Poster）。

NTRK3   突变对晚期癌症患者免疫检查点抑制剂疗效的影响  

NTRK3 mutation affects the efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced cancer

报告形式：Poster   研究者：山东大学齐鲁医院 田辉   研究例数： 1661   摘要编号：2951  

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）作为一种革命性的新型免疫疗法，可以提高癌症患者的生存率。

然而，ICI仅对部分患者有效，因此，迫切需要探索可以预测接受ICI 治疗的癌症患者预后的生物标志物。神经营养因子酪氨酸激酶受体-3 (NTRK3) 在许多癌症的发展中充当驱动型基因。

然而，NTRK3突变在癌症患者免疫治疗中的疗效尚不清楚。在此，我们旨在分析 NTRK3 突变与 ICIs 疗效之间的关联。

方法： 我们筛选了 MSKCC 队列中的 1661 名晚期癌症患者，这些患者信息完整、接受了至少一剂ICI，并且其肿瘤组织接受了二代测序（NGS）。

根据NTRK3突变状态将患者分为NTRK3突变型（NTRK3-MT）组和NRTK3野生型（NTRK3-WT）组。

我们分析了两组之间总生存期（OS）和TMB的差异。通过Cox 回归模型计算OS 的汇总风险比（HR）和95% 置信区间（CI），通过TMB 的Wilcoxon 符号检验计算P值。   

结果： 在 1661 名晚期癌症患者中，75 名（4.5%）NTRK3-MT和1586 名（95.5%）NTRK3-WT。NTRK3-MT 组的 OS 显着延长（p=7.0e-5；HR=0.42；95% CI：0.27-0.65；图1C）和TMB显著更高（p<2.2e-16；图1A）。

在总共1661 名患者中，350名（21.1%）为非小细胞肺癌（NSCLC），包括20 名（5.7%）NTRK3-MT和330 名（94.8%）NTRK3-WT。NTRK3-MT 组在 NSCLC 中也具有显着更长的 OS（p=0.01；HR=0.36；95% CI：0.16-0.81；图1D）和更高的TMB（p=1.1e-5；图1B）。

此外，将1661 名患者根据 NTRK3 状态和 TMB 进一步分为 4 组（TMB-H，TMB top 25%；TMB-L，其他TMB），发现TMB-H_NTRK3-MT 组的 OS 最好（p= 3.9e-12；HR=0.22；95% CI：0.94-4.62；图1E）。相同的结果趋势反映在NSCLC 队列中（p=0.01；HR=0.22；95% CI：0.70-4.63；图1F）。   

结论： 我们的研究首次发现，携带 NTRK3 突变的癌症患者往往具有更高的 TMB 和更长的 OS，未来需要设计相关的前瞻性临床试验来验证这一结论。    

图1. MSKCC泛癌种和肺癌队列中NTRK3与TMB （A-B）、OS（C-F）的关系

KDM6A 是尿路上皮癌潜在的免疫治疗生物标志物  

KDM6A Mutation Act as an Potential Immunotherapy Biomarker in Urothelial Carcinoma

报告形式：Poster   

研究者： 青岛大学附属医院 肖文静   

研究例数： 683   

摘要编号：3035  

背景：免疫疗法已广泛用于尿路上皮癌 （UC），作为对一线铂类治疗耐药的患者的维持治疗和对铂类不合格患者的前期治疗的标准护理。

不幸的是，在识别生物标志物以选择最有可能从免疫治疗中受益的患者方面仍然存在挑战。

方法： 我们的研究包括两个队列。首先，我们从IMvigor210中收集了275例患者，IMvigor210是一项评估PD-L1抑制剂atezolizumab治疗不符合顺铂治疗条件的晚期UC的疗效和安全性的2期试验。

生存分析采用Kaplan-Meier曲线。Wilcoxon test和chisq test 被用来检测KDM6A野生/突变（Wt/Mut）组在TMB、PD_L1和应答之间的差异。

ICBERSOER用于从基因表达数据估计免疫成分。为了进一步证实KDM6A在UC患者中的作用，我们从TCGA中获得了408例UC患者。  

结果：KDM6A状态（Mut/Wt）与OS显著相关（P = 0.031, HR = 0.62, 95%CI: 0.41-0.96），KDM6A-Mut患者和KDM6A-Wt患者的中位OS分别为12.85和8.05个月（图A）。KDM6A-Mut组TMB显著高于KDM6A-Wt组（P = 0.033），而KDM6A-Mut组的客观有效率（ORR, P = 0.036）较KDM6A-Wt组更好（图B）。

此外，在TCGA队列中，我们发现各组间TMB有显著差异（P = 0.014）（图C）。但PD-L1与KDM6A突变之间无明显差异，提示KDM6A可能通过多种途径作用于UC的免疫微环境（IME）。

免疫成分分析显示，KDM6A Wild/Mut组间嗜酸性粒细胞（P = 0.024）、巨噬细胞M1（P = 0.027）、中性粒细胞（P = 0.011）、活化的NK细胞（P = 0.026）差异有统计学意义（图D）。

在TCGA队列中，嗜酸性粒细胞（P = 0.029）、巨噬细胞M1（P = 0.030）、B cells memory （P = 0.001）和B cells naïve （P = 0.006）等免疫成分在两组间也存在显著差异性（图E）。

结论：本研究显示，KDM6A与影响免疫治疗效果的几个特征密切相关，提示KDM6A突变可视为UC中潜在的免疫治疗生物标志物。未来的研究应该集中在KDM6A突变影响免疫微环境的机制上。

图1. 尿路上皮癌中KDM6A突变和OS（A）、TMB（B-C）以及免疫微环境（D-E）的关系

NF1 突变可预测胃食管癌患者接受免疫治疗的疗效获益  

NF1 Mutation as an indicator stratified patients benefit from Immune Checkpoint Inhibitors in gastroesophageal cancers

报告形式： Poster  

研究者： 广东药科大学附属第一医院 肖海平   

研究例数： 158   

摘要编号： 81P  

背景：对于局部晚期和转移性胃食管癌患者来说治疗选择是有限的。既往数据显示，在转移性胃食管癌中，PD-L1阳性患者接受单药检查点抑制剂的缓解率约为22%–27%，而对未选择的患者则为10%–17%。

因此，研究免疫检查点抑制剂的预测性生物标志物可有助于我们确定在免疫治疗中可获益的目标人群。

NF1基因（neurofibromin 1）编码神经纤维蛋白1蛋白（NF1），该蛋白通过负向调节RAS/MAPK通路，将活性RAS-GTP转化为非活性RAS-GDP。

NF1还在PI3K/mTOR和cAMP信号传导中起作用。NF1的体细胞突变在癌症中很常见。靶向NF1调节通路为治疗肿瘤提供了潜在的治疗选择。然而，其在胃食管癌免疫治疗中的作用仍然未知。

在本研究中，我们旨在证明NF1和ICI治疗疗效之间的关系。

方法：研究纳入来自两个公共免疫治疗队列（Janjigian 2017和 Samstein 2019 队列）的158名胃食管癌患者，以分析NF1基因突变与ICI治疗疗效之间的关系。同时获取癌症基因组图谱（TCGA）数据库中胃食管癌患者的生存和转录数据以探索抗肿瘤免疫的潜在机制。

结果：在免疫治疗队列中，与野生型患者相比，NF1突变患者与更好的OS显着相关（HR=0.23；95% CI，0.06-0.93；P=0.024；图1A）。

NF1突变与TMB增加有关(P=0.003；图1B)。在TCGA中，未观察到NF1突变与OS之间的关联（P=0.66；图1C），这表明NF1突变可能是ICI治疗胃食管癌患者的预测因素，而不是预后因素。在TCGA数据中，基于来自CIBERSORT推断的肿瘤浸润淋巴细胞可发现，NF1突变与肿瘤免疫微环境中更高的NK细胞和M1巨噬细胞显着相关（图1E）。

且TCGA中，NF1突变与TMB增加显著相关（P=0.02；图D）。此外，GSEA分析显示NF1突变与胃食管癌中上调的DNA损伤修复（DDR）信号通路（NES=1.94,FDR=0.006；图1F）相关。

结论：我们的研究结果表明，NF1突变可以预测胃食管癌患者的免疫治疗疗效。但NF1在免疫治疗中的作用有待进一步研究。

图1. 免疫队列中NF1突变与OS(A)、TMB(B)的关系，TCGA队列中NF1突变与OS(C)、TMB(D)、免疫微环境(E)的关系及潜在机制(F)

新型标记物ctDNA-MRD动态监测助力局晚和交界可切除胰腺癌新辅助转化治疗疗效预测   PD-1 blockade plus chemotherapy followed by SBRT as neoadjuvant therapy for patients with borderline resectable and locally advanced pancreatic cancer: A biomolecular exploratory, phase II clinical trial   

报告形式： Poster   

研究者： 南京大学医学院附属鼓楼 医院  杜娟   

研究例数： 25  

摘要编号：1299

背景： 胰腺癌是一种切除率低、预后不良的恶性肿瘤。

我们旨在评估一种新的转化治疗方式对潜在可切除及交界可切除胰腺癌患者的安全性和有效性，及潜在疗效标记物。   

方法： 吉西他滨（1000mg/m2）和白蛋白结合紫杉醇（125mg/m2）在第1天和第8天给边缘可切除胰腺癌（BRPC）和局晚期不可切除胰腺癌（LAPC）患者服用，替雷丽珠单抗（200 mg）在第1天静脉注射且每三周给药一次。

同时，患者在治疗的第三个周期接受综合强化的立体定向体放疗（SIB-SBRT）。

四个治疗周期后进行重新评估，是否可以进行手术干预。

本研究我们探索分析了客观缓解率（ORR）、R0切除术率、中位总生存率（mOS）、中位无进展生存率（mPFS）和安全性，同时临床相关的生物标志物ctDNA-MRD动态变化将作为探索性目标进行研究。    

图1. 研究流程

结果： 本研究共纳入25例患者。截止末次随访（2022年7月31日），ORR为60%，10例患者接受了手术切除，R0切除术率为90%，疾病控制率为100%。

10例切除患者中2例获得病理完全缓解（pCR），1例获得主要病理缓解（MPR）。中位无进展生存期（mPFS）为13.7个月（95% CI: 12.4- NR），12个月的无进展生存期（PFS）率和12个月的总生存期（OS）率分别为68% （95% CI: 51.97% ~ 88.98%）和72.63% （95% CI: 56.04% ~ 94.14%）。术后未见严重的并发症。

3级及以上血液学毒性主要为贫血（8%）和血小板减少（8%）。非血液学毒性主要为黄疸。

生物标志物分析显示，治疗期间糖类抗原19-9（CA199）持续下降和外周血嗜酸性粒细胞计数升高的患者表现出更好的生存结果。

此外，高深度循环肿瘤DNA （ctDNA-MRD）分析显示，对比第一次临床评估（治疗2周期）和基线结果，最大体细胞变异等位基因频率（maxVAF）下降50%的患者比没有下降的患者有更长的生存结果和更高的有效率（PFS:未达到vs.10.6个月，p=0.023；OS：未达到vs.13.2个月，p=0.0076；ORR：88.9% vs. 35.7%，p=0.028）。

此外，转化治疗后maxVAF下降（> 50%）显著提高手术率（70.0% vs. 27.2%；p=0.035）。     

结论： 我们的研究结果表明，PD1抑制剂替雷丽珠单抗联合AG化疗，同步进行SIB-SBRT治疗，作为边缘可切除胰腺癌（BRPC）和局晚期不可切除胰腺癌（LAPC）患者的转化治疗方式，疗效显著，耐受性良好。

ctDNA-MRD动态变化可作为疗效相关的潜在标记物。

图1. ctDNA-MRD动态变化和肿瘤响应情况

编辑、排版丨SX