Nature：垃圾DNA的断裂和修复会影响身体对神经系统疾病的保护

在一项新的研究中，来自英国谢菲尔德大学等研究机构的研究人员发现垃圾DNA的断裂和修复会影响身体对神经系统疾病的保护，因此垃圾DNA可能会开启神经系统疾病的新疗法。相关研究结果发表在2022年9月29日的Nature期刊上，论文标题为“A mechanism for oxidative damage repair at gene regulatory elements”。

在此之前，占基因组DNA 98%的垃圾DNA的修复在很大程度上被科学家们所忽视，但是这项新的研究发现，垃圾DNA比以前认为的更容易受到氧化基因组损伤的破坏。这对神经系统疾病的产生有着至关重要的影响。

这些作者还确定了如何形成和修复氧化性断裂的途径。修复这些垃圾DNA的断裂对产生保护我们免受疾病的蛋白至关重要。具体而言，他们发现启动子通过一种由蛋白NuMA（也称为NUMA1）介导的过程免受氧化损伤。NuMA在转录起始点周围约100bp处表现出基因组占有率。它与RNA聚合酶II的起始形式、暂停释放因子（pause-release factor）和诸如TDP1之类的单链断裂修复（SSBR）组分结合。在氧化损伤后，这种结合在染色质上增加了，NuMA促进了TDP1在受损染色质上的富集。剔除NuMA会增加启动子的氧化损伤。NuMA通过限制RNA聚合酶II的聚ADP-核糖基化来促进转录，增加它的可用性并从启动子的暂停中释放。新生RNA的代谢标记确定了依赖NuMA进行转录的基因，包括即时早期反应基因。

氧化应激是细胞代谢的一个不可避免的结果，可以受到饮食、生活方式和环境等因素的影响。从长远来看，氧化应激会对身体的细胞、蛋白和DNA造成损害，加快衰老过程，并促进诸如痴呆之类的神经系统疾病的产生。

这些作者希望这项新的研究能够为开展进一步的研究铺平道路，从而可能有助于加快疾病生物标志物的检测，并允许进行早期干预，以帮助防止那些携带相关基因的人发生或发展神经系统疾病，如阿尔茨海默病和运动神经元疾病。

论文通讯作者、谢菲尔德大学分子医学主任Sherif El-Khamisy教授说：“修复看不见的非编码基因组中的DNA断裂的意义将开辟一个全新的研究领域，包括治疗干预的新靶标和生物标志物。通过在治疗上靶向该途径的组分，它可能有助于我们推迟或治疗诸如痴呆之类的神经系统疾病。在此之前，对垃圾DNA的修复大体上被人们忽视了，但是我们的研究表明，它可能对神经系统疾病的发病和进展有重要影响。这项新的研究还表明，它可能对使癌症治疗更加有效有影响。”

SSBR基因在不同大脑区域中的表达。 图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05217-8。

谢菲尔德大学健康寿命研究所联合主任Ilaria Bellantuono教授说：“这项新的研究很重要，因为它为能够确定新的药物以防止多种疾病同时产生并提高老年人的恢复能力铺平了道路。”

这项新的研究也可能对新的癌症治疗产生重要影响，因为这些作者认为，抑制该途径的一个关键组分（NuMA）的活性可能有助于阻止不分裂的难以治疗的休眠癌细胞的生存。

未来的研究预计将围绕与患者合作，探究与该途径相关的致病变体，并与行业合作开发治疗性干预措施以帮助那些患有常见神经疾病的人，比如痴呆、阿尔茨海默病、运动神经元疾病和亨廷顿舞蹈病。

参考资料：

1. Swagat Ray et al. A mechanism for oxidative damage repair at gene regulatory elements. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05217-8.

2. Breaks in 'junk' DNA give scientists new insight into neurological disorders https://medicalxpress.com/news/2022-09-junk-dna-scientists-insight-neurological.html