香港迈极康 | FDA 批准肌萎缩侧索硬化症（ALS） 患者

9月29日，美国FDA宣布，批准Relyvrio上市，用于治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）。该药物是首款在随机、安慰剂对照临床试验中显著延缓ALS疾病进展并能延长生存期的治疗药物，也是116年以来FDA批准的第3款ALS治疗药物。AMX0035也首次获得加拿大监管机构的批准。[1]

肌萎缩侧索硬化症（简称ALS），俗称“渐冻症”，这是一种不可逆的致死性运动神经元病，主要症状为四肢和躯干肌肉表现进行性加重的肌肉无力和萎缩，逐渐失去运动功能，像被“冻住”一般，所以俗称“渐冻人”。该病一般进展迅速，半数以上患者确诊后平均生存时间为3-5年，最后多死于呼吸肌无力导致的呼吸衰竭。据估计，ALS在全球范围内的发病率约为十万分之二。

目前，ALS的发病机制尚不明确，科学家普遍认为其病因是基因与环境共同作用的结果。较为常见的ALS致病基因包括SOD1，TDP-43，研究显示，25.6％～30.6％的家族性ALS患者有SOD1突变。其它可能的发病机制包括RNA加工异常、谷氨酸兴奋性毒性、细胞骨架排列紊乱、线粒体功能障碍、病毒感染、细胞凋亡、生长因子异常、炎症反应等。

Relyvrio是两种药物苯丁酸钠（sodium phenylbutrate，PB）和牛磺酸二醇（taurursodiol，TURSO，又名ursodoxicoltaurine）的复方制剂。PB是一种小分子伴侣，旨在减少未折叠蛋白反应（UPR），防止因UPR导致的细胞死亡。TURSO是一种Bax抑制剂，旨在通过凋亡减少细胞死亡。PB和TURSO在固定剂量配方中联合使用，它们可以改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，从而延缓神经细胞的死亡。临床前试验表明，这两种药物联用的协同效应，能够将神经细胞因为氧化应激而产生的死亡减少90%。FDA曾授予Relyvrio孤儿药资格和优先审评资格。

此次获批是基于一项入组了137例ALS患者的2期临床试验获得的积极数据。试验达到其主要疗效终点，即根据修订的ALS功能评定量表测量，在6个月随机化阶段结束时，接受Relyvrio治疗。结果显示，接受AMX0035治疗的患者平均得分高出2.32分，下降速度减缓25.3%，具有统计学意义。

此外，对所有随机化受试者长达3年的随访显示，在试验开始时就接受Relyvrio治疗的患者，与最初接受安慰剂治疗，在开放标签阶段转为Relyvrio治疗的患者相比，死亡风险降低了44%（HR 0.56；95%CI，0.34-0.92；P=.023;如图）。并且始终接受Relyvrio治疗组中位生存期比最初接受安慰剂治疗的患者组延长了6.5个月（25.0个月VS.18.5个月）。

参考资料：

[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-option-patients-als

[2]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mus.27091