【神麻人智】氯胺酮镇静作用下的脑深部电刺激

摘要

背景：脑深部电刺激(Deep brain stimulation，DBS)是一种常用且安全的治疗部分帕金森病人的方法。许多中心仅在局部麻醉下进行DBS电极的置入，以优化微电极记录(microelectrode recordings，MER)并测试刺激相关的治疗作用和副作用。这些测试能够根据电生理特性(如脉冲发放频率和模式) 识别 DBS 的边界和子区、进行术中治疗窗评估并提高电极放置的准确性。然而由于清醒手术存在挑战，一些中心使用镇静或全身麻醉，虽然可能会导致脉冲特征畸变以及干扰刺激测试，导致对手术结局产生潜在影响。因此，需要一种新型的麻醉方案，在不影响术中监测的情况下实现镇静。

目的：这项开放标签研究探讨了对进行丘脑下核(subthalamic nucleus，STN) DBS的帕金森病人，使用小剂量氯胺酮镇静，进行微电极记录和电极定位的应用。方法:回顾性比较了来自三个DBS中心38次手术(74个MER轨迹，5962个记录位点)的三种麻醉方案：1)交替使用异丙酚-氯胺酮(PK)， 2)异丙酚-清醒(PA)交替，和3)完全清醒(AA)。结果：所有麻醉方案均记录到满意的MER。各组由电生理学专家对STN边界和子区的检测结果相似。氯胺酮组STN的电生理特征不差于对照组。所有患者均完成刺激试验。结论：本研究支持使用低剂量氯胺酮麻醉方案进行DBS，微电极记录和刺激测试的结果不逊于完全清醒和异丙酚-氯胺酮交替方案，并可能优化患者体验。还应进行前瞻性双盲研究，比较患者的满意度水平和临床结果，以证实这些发现。

1. 引言

针对下丘脑核（STN）的深部脑刺激（DBS）手术适用于晚期特发性帕金森病患者。但是手术的细节和流程以及麻醉方案在世界各地的医疗中心各不相同。在术中刺激检测时，常见的镇静剂如异丙酚、右美托咪定、瑞芬太尼会显著改变记录的脑电信号、患者的症状以及患者配合神经系统检查的能力。因此，在清醒状态下放置电极能够获得最可靠的电生理和临床反馈，以实现准确的电极植入。然而，由于清醒手术的缺点，许多DBS中心将其麻醉方案从清醒时进行MER和刺激检测改为镇静-清醒联合方案——仅使用轻度镇静联合麻醉监测进行MER，或全身麻醉下进行或不进行MER。

通常，镇静方案决定是否能进行MER和刺激测试，这取决于镇静下患者的唤醒程度和配合水平。STN具有非常独特的MER特征，对成功置入电极非常有用。在经过高通滤波（脉冲）数据中可以观察到STN 的特征峰电位形态、放电速率和模式（例如，爆发和振荡活动）。这些数据的实时分析也可以用来帮助STN识别。从STN的MER中提取的两个主要标志是1)使用标准化均方根（normalized root mean square，RMS）测量的峰电位活动总功率在进入STN时增加和2)背外侧振荡区（dorsolateral oscillatory region，DLOR）Beta频段功率的增加，它构成了STN的运动子区。结合这些特征，可以提供DBS电极触点的精确定位和放置所需的信息，以确保最佳的手术结果，这可以通过刺激治疗窗的测试来证实。

由于各种麻醉镇静药物均被证明会扭曲STN的典型MER特征，完全清醒方案被广泛接受。例如，瑞芬太尼和异丙酚被证明能显著降低STN的活性，同时瑞芬太尼还能抑制特征性的振荡活动。同样，右美托咪定可降低STN的脉冲发放速率和振荡活动。然而，在清醒的DBS案例中，因明显的焦虑和不配合，MER特征发生改变或中止的情况并不少见。这可能会导致在电极准确性、临床结果、患者体验和其他手术并发症方面的次优结局。

氯胺酮是一种N -甲基- D -天冬氨酸（NMDA）拮抗剂，一直被广泛应用于临床。近年来，低剂量氯胺酮也被用于治疗重度抑郁症，其抗焦虑、增强认知能力和抗癫痫作用正在世界范围内被广泛研究。最近的动物研究表明，在基底神经节和皮层进行MER期间使用低剂量氯胺酮，不会干扰DBS导航过程中的电生理活动。由于氯胺酮和丙泊酚的时间常数都很短，因此可以根据需要将氯胺酮与丙泊酚的交替输注维持镇静。从麻醉医师的角度来看，氯胺酮的应用也可能具有镇痛和抗焦虑的优势，优化患者的体验和合作。

在本研究中，我们为DBS手术提出了一种新的镇静模式，在手术的第一和第三阶段（头皮和颅骨打开和闭合)使用异丙酚镇静，在第二阶段（MER和电极放置）使用低剂量氯胺酮镇静。并回顾性比较了异丙酚-氯胺酮（PK）交替方案与异丙酚-清醒（PA）交替方案和全程清醒（AA）方案下接受STN-DBS的帕金森病患者的电生理特征。

2. 材料和方法

被试

来自三个医疗中心的38例特发性帕金森病患者被纳入本研究。所有患者均达到MDS-Unified Parkinson’s disease Rating Scale (UPDRS)第三部分左旋多巴刺激试验改善>30%，并接受针对STN的DBS手术。纳入的MER轨迹总数为74条，记录位点总数为5962个。被试被分为三组：1)异丙酚-氯胺酮（PK）交替镇静，第一和第三阶段（打开和关闭头皮和颅骨）使用异丙酚镇静，第二阶段（MER）使用氯胺酮镇静（12例患者，23个MER轨迹，1979个记录位点，拉宾医疗中心）；2)丙泊酚-清醒（PA）交替，第一和第三手术阶段使用丙泊酚镇静，第二阶段不使用镇静剂（5例患者，11个MER轨迹，974个记录位点，特拉维夫哈大沙医疗中心和拉宾医疗中心）；3) 在麻醉监护下接受清醒手术（AA，21 名患者，40 条 MER 轨迹，3009 个记录位点，哈达萨医疗中心和拉宾医疗中心）。图1概述了每个组的手术步骤和相应的镇静药物。

手术方案

按照先前文献置入DBS电极，使用术前3T的T2加权磁共振成像（MRI）直接定位STN，并依据MER将电极的第二个触点置于STN的DLOR腹侧边界（图2）。术晨，结合立体定位仪和CT扫描，完成导航并提取坐标。将患者转移至手术室，仰卧位，将立体定位仪固定在手术台上。根据美国麻醉医师协会（ASA）指南对患者进行监护。

图 1. DBS 手术不同阶段的麻醉方案，研究过程中双频指数 (BIS) 及电极位置示意图。

PA和PK组，开始时持续或单次输注异丙酚（剂量见表1），以备皮肤切开和颅骨钻孔，使患者维持在ASA定义的中度镇静水平。当钻孔结束时停止异丙酚输注，约5-20分钟后开始MER。PK组给予小剂量氯胺酮单次或连续输注（剂量见表1）。将电极固定装置固定在颅骨上，迅速打开硬脑膜、蛛网膜和软脑膜，将1 - 2根引导管放置在靶目标上方15 - 25mm处，并放置微电极。由电生理专家借助隐马尔可夫模型（HMM）STN检测程序对STN进行MER识别，包括STN背外侧和腹内侧边界以及STN运动和非运动(认知、情绪)子区的划定。在靶区域——背外侧振荡区（运动，DLOR）的下缘给与单极阴极刺激（130 Hz，60 μS脉冲宽度，0.25-5 mA），以评估治疗窗（即介于改善症状的刺激（通常是僵直的减弱）和引起副作用的刺激的电流强度范围）。如果发现治疗窗口是可接受的，使用永久性DBS电极替换记录电极，并将从电极尖端开始的第二个触点置于刺激位点。

图 2. 氯胺酮镇静下的STN 活性示例。(A) PK 组示例患者的标准化均方根（NRMS）作为与靶目标估计距离的函数。黑色虚线范围表示用于通过 STN 长度对距离进行标准化的数据。蓝色实线表示隐马尔可夫模型 (HMM) 结果。步骤从左到右代表：1、进入STN前记录到的白质区域；2. STN的背外侧振荡区（DLOR）（由半透明的绿色方块表示，红色虚线表示入口）；3. STN 的腹内侧非振荡区 (VMNR)；4. 离开STN。(B) 同一患者的功率谱密度（PSD）。白色虚线表示进入STN，黑色虚线范围表示用于标准化的数据。(C) 图A中黑色虚线之间的NRMS相对于STN的标准化长度(0 =入口, 1 =出口)。(D) 来自图B的黑色虚线之间相对于标准化STN长度的PSD。（有关此图例中颜色参考的解释，请读者参考本文的网络版本。）

DBS电极放置的麻醉方案

麻醉方案见图1，剂量见表1。术中维持血压在正常范围内（平均动脉压65-85 mmHg，收缩压< 150 mmHg），高血压患者根据中心偏好使用拉贝洛尔、硝酸异山梨酯、肼屈嗪或尼卡地平控制（表1）。

电生理数据收集

每个半球放置一或两个微电极。微电极记录从靶目标上方10毫米开始，在STN入口之前按0.4毫米的步长进行，在STN内部按0.1毫米的步长进行。每个位点记录在2 s的稳定期后开始，持续4 s，每个位点共记录6 s。一名电生理学专家(HBE)出席了所有中心的所有手术，因此，所有病例的电生理学数据是一致的。

电生理数据分析

Spike数据（300-6000 Hz带通滤波）从NeuroOmega导航系统提取。STN边界和子区使用之前发布的算法确定，并由电生理学专家纠正(如有必要)。简单地说，计算每个记录位点的功率谱密度（PSD）和均方根（RMS）。RMS反映了某一位点的整体神经活动，并使用前5-6个位点的RMS进行标准化（当电极位于STN上方时，通常仍在内囊白质中)。使用修正数据计算PSD，并标准化到RMS。

记录的STN长度从每个患者的轨迹记录中提取，长度标准化为1。对于每个轨迹，将STN入口之前的一段等长于该轨迹STN一半长度的部分纳入我们的标准化范围中。使用4极带通滤波器提取13 - 30 Hz的Beta频段数据。分析检测到Beta频段振荡的STN长度百分比（% DLOR）。计算STN内的beta功率与STN外的beta功率的数量之比，作为每个记录轨迹的beta比率，并进行组间比较。计算每个轨迹的NRMS曲线的峰值和曲线下面积，并进行组间比较。然后将每个患者STN的PSD和NRMS分组并取平均值，以创建每组患者的平均PSD和NRMS。所有分析均使用Matlab (v2017a)进行。

数据显示为中位数（四分位距）。p 值——Kruskal-Wallis检验， Bonferroni 校正。

PK - 丙泊酚-氯胺酮组，PA - 丙泊酚-清醒组，AA - 清醒-清醒组。

UPDRS-III - 统一帕金森病评定量表，运动检查。MMSE——小型精神状态检查。

IPG——内部脉冲发生器。NR——不相关。

N——该组的患者总数。n——测量参数的患者人数。* – 与 AA 组显着不同。

统计分析

正态分布数据（电生理数据），使用参数检验，而非正态分布数据（人口统计学数据）使用非参数检验。连续正态分布变量的结果以平均值±标准误（SEM），非正态分布数据使用中位数（四分位数范围），分类变量使用百分比（%）表示。计量资料的组间比较采用方差分析（ANOVA）或Kruskal-Wallis检验（Bonferroni校正）。分类资料的组间比较采用卡方检验。显著性定义为p值<0.05。

3. 结 果

 两组患者和手术特点相似

比较三个麻醉方案组（AA、PA和PK）的人口学资料和围手术期特征显示，人口学资料和临床特征包括年龄、病程、术前疾病严重程度(运动症状，UPDRS III评分) 和术前药物使用剂量无差异（详细内容见表1）。手术和麻醉特征也无组间差异。

组间解剖和电生理靶目标特征相似

术中，在所有的MER轨迹中都能识别出STN。平均STN长度，平均DLOR长度和DLOR占STN长度的平均百分比（% DLOR）组间比较无差异（p = 0.08，p = 0.76和p = 0.6，图3C – E）。均方根分析在三组均显示了相似的模式（图3A）。在STN入口有一个从1到2.5-3个NRMS的斜坡增加，并在STN出口回到基线。STN的NRMS的峰值和曲线下总面积在组间无差异（p = 0.15，p = 0.81，图3F和G）。对组间spike数据的频谱分析再次揭示了相似的模式（图3B）。STN的入口被标记为功率向蔓延至整个DLOR的beta频率的转移，这与之前发表的文献一致。在从DLOR到STN的腹侧非振荡区（VMNR，非运动子区）过渡时，功率谱再次分散。STN内与STN外的相对beta功率比值（beta比）在组间无差异（p = 0.63；图3 H）。

图 3. 各研究组 STN 和电生理特征的比较。AA组用红色表示，PA组用绿色表示，PK组用蓝色表示。 (A) AA 组 (红色)、PA 组 (绿色) 和 PK 组 (蓝色) 沿记录的 STN 轨迹的 RMS。所有组都显示在 STN 入口处的活动急剧增加（标记为 0），而在 STN 出口处活动急剧减少（标记为 1）。 (B) AA 组、PA 组和 PK 组的 PSD。STN 运动区域入口由 β 频率范围内的功率增加表示（用黑色实线表示）。 (C) 中位 STN 长度。 (D) 中位 DLOR 长度。 (E) 标记为 DLOR 的中位数百分比。 (F)标准化 RMS的中位峰值。 (G) RMS 曲线下 (AUC)的中位面积。 (H) 每组的中位 beta 比率。对于 C-H，中位数用白色圆圈表示，深灰色条表示第 25到第 75百分位数。彩色半透明形状包含所有数据点（包括异常值），其宽度是数据的密度函数。

手术配合、结局及患者体验

两组患者的结局具有可比性。除PK组有1例患者因术后设备感染，需取出设备之外，三种麻醉方案中没有明显的术中或术后不良反应的报道。所有患者均按计划完成手术。所有组血压均得到良好控制（表1）。三组患者均无出血、死亡、明确的神经功能缺损、需要手术翻修的导联错位、癫痫、术后谵语、导联周水肿或系统并发症（尿路感染、肺炎、肺栓塞等）。三组患者在接受刺激时表现出了相似的合作程度和觉醒程度。PK组中有1例患者报告术中出现视觉幻觉。然而并没有影响手术流程，该患者认为这是一种愉快的体验。所有组患者的收缩压均控制在90 - 150mmhg之间。

4. 讨论

在本研究中，我们回顾性地比较了异丙酚-氯胺酮交错麻醉方案、异丙酚-清醒方案或全程清醒方案在帕金森患者针对STN 进行DBS手术中的应用。结果表明，在DBS手术中，与清醒方案相比，异丙酚-氯胺酮交错麻醉方案具有非劣效性和安全性。我们提出的丙酚-氯胺酮交错麻醉方案下的MER质量与清醒时（仅局部麻醉期间）进行的MER相当。此外，它证明了在DBS手术中可以使用强效解离麻醉药，而不影响术中MER或临床刺激测试。由于是回顾性分析，本研究在显示改善患者整体手术体验和手术结果方面的有效性有限。然而，这种改善可能是由于氯胺酮即时和短期的抗焦虑、镇痛和分离作用。因此，我们认为氯胺酮麻醉可以弥补病人舒适度和精确放置电极之间的差距。

氯胺酮在神经外科中的使用

1 9 7 0年以来，由于升高颅内压，促癫痫，幻觉和滥用的可能性，氯胺酮已经声名狼藉。尽管许多论文消除了这些担忧，麻醉医师似乎仍然存在顾虑。目前的研究不仅增加了低剂量（亚麻醉剂量）氯胺酮可以安全使用的证据，并且突出了它与其他镇静催眠药物相比的优势。有报道证实氯胺酮可减轻术后认知功能障碍，改善术后镇痛和减少手术期间的炎症反应。与经典的镇静剂如GABA-受体激动剂相比，低剂量氯胺酮是一种解离性药物，不抑制心肺稳态反射而且不掩盖大脑真实的电生理活动。其他类型的神经外科手术中，降低血压和颅内压是一个优势，然而DBS医生更希望患者的血压和颅内压保持“正常”，以防止可能影响精确放置电极的结构移位。因此，氯胺酮维持患者正常血压和颅内压的特点在DBS手术中是一个优势。

氯胺酮在DBS手术中的应用还没有得到很好的研究。有文献建议对严重震颤和运动障碍患者在DBS手术中使用氯胺酮，但没有讨论其对MER的影响，并报道了相较于本研究中更高剂量的氯胺酮的使用。其他关于儿童DBS的研究已经将氯胺酮与其他镇静剂联合使用，并报道氯胺酮对MER没有显著影响。

氯胺酮的抗焦虑作用

亚麻醉剂量氯胺酮镇静除了能进行准确的电生理记录外，还能实现术中与患者的互动。这在治疗窗评估以及识别刺激诱发的治疗和副作用是极其重要的。小的治疗窗口可能在术中提示电极位置不理想，而副作用的性质可以帮助识别错位的方向。这一阶段是精确放置电极和确保术后规划的关键。低剂量氯胺酮可缓解焦虑，同时根据需要保持患者的反应能力，进行运动和认知检查。事实上，氯胺酮的抗焦虑作用已被广泛应用于焦虑和抑郁的治疗。

由于氯胺酮的抗焦虑作用，一些患者可能表现出应激相关震颤的减少。然而，这种影响通常是温和的，似乎不会干扰手术期间的临床测试。在测试中，震颤可以通过简单的程序诱发，比如让患者从100开始倒数7。对于老年患者进行任何手术时，另一个要考虑的问题是可能会对认知状态产生影响。证据表明氯胺酮实际上可能有神经保护作用。对于已经处于脆弱状态的患者来说，这可能是一个额外的好处，尤其是存在认知能力轻至中度下降的准备进行手术的帕金森病患者。

氯胺酮是一种著名的致幻药物，这限制了它在麻醉学中的广泛使用。氯胺酮诱发的幻觉呈剂量依赖性。在这项研究中，一名患者确实经历了愉快的幻觉，并描述了看到颜色和形状，感觉自己处于梦幻状态，这与杰克逊的理论相符。手术室本来就紧张的环境可能会加剧幻觉的性质。然而，有证据表明氯胺酮与异丙酚联用可以降低可怕的幻觉风险。因此，我们建议采用异丙酚-氯胺酮交替的麻醉方案，以减少这种担忧。通过限制短时低剂量的使用氯胺酮，我们可以降低幻觉发生的风险。事实上，在目前的研究中，PK组的参与者中没有人报告在手术过程中出现负面幻觉。目前的文献表明，即使在有精神病病史的患者中，低剂量氯胺酮很少引起消极幻觉。

最后，氯胺酮具有类似交感神经的特性，可能导致血压升高。事实上，异丙酚-氯胺酮组的患者，以及其他两组患者，都接受了尼卡地平、拉贝洛尔、硝酸异山梨酯和肼屈嗪来维持理想的血压水平。然而，与其他神经外科手术相比，DBS手术中理想的血压应维持在正常血压范围的较高端，以避免硬膜下空间扩张导致的脑移位和电极位置不佳。由于不同医院的麻醉方案不同，我们无法比较各组间抗高血压药物的使用情况。然而，没有一例患者在手术中出现血压失控或与血压升高相关的并发症。

5. 局限性和结论

本研究使用的是低（亚麻醉）剂量的氯胺酮，大剂量氯胺酮应用于DBS手术的有效性和安全性有待进一步研究。此外，还应研究氯胺酮的各种给药技术(单次给药和连续输注)。此外，我们在本研究中使用的是外消旋氯胺酮。然而，右旋氯胺酮可能更适合用于DBS，因为它可能促进神经保护作用。该研究使用的患者数量相对较少，限制了我们进行组间比较的效力。此外，患者聚集在三个医疗中心，不同的外科医生和麻醉医生对组间差异有一定的贡献。钻孔技术、术中CT和脑电图监测等方法上的差异，可能是导致手术时间差异的原因。然而，不同中心之间的主要区别可能是手术第一部分和第三部分使用的异丙酚剂量。然而，PK组丙泊酚的剂量更高，尽管如此，包括完全清醒手术的患者在内，各组之间的MER差异不显著。不足之处在于，未采用客观的方法评估镇静水平（如脑电双频指数，BIS），未采用问卷调查的方式评估患者手术过程中的整体体验，也未采用客观的测量方法（如UPDRS）评估术后情况。

考虑到研究的局限性，我们建议使用亚麻醉剂量的氯胺酮作为DBS手术中MER和电极定位阶段一种安全的镇静技术。对于清醒期焦虑的患者尤其有效，可提高患者的配合程度。此外，它在接受DBS的儿童人群，以及在癫痫手术、肿瘤切除手术等其他需要患者配合和电生理监测的清醒神经外科手术中的应用也有待进一步研究。我们还需要进行更大规模的前瞻性研究来验证本研究的结果。

编译：李冰

审校：张钊

原文链接：Erdman HB, Kornilov E, Kahana E, Zarchi O, Reiner J, Socher A, Strauss I, Firman S, Israel Z, Bergman H, Tamir I. Asleep DBS under ketamine sedation: Proof of concept. Neurobiol Dis. 2022 Aug;170:105747.

声明：古麻今醉公众号为舒医汇旗下，古麻今醉公众号所发表内容之知识产权为舒医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。