增强TAMs抗肿瘤活性

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）与肿瘤相关炎症关系复杂，涉及血管生成、细胞外基质重塑、癌细胞增殖转移、免疫抑制、化疗耐药性和免疫检查点阻断等。

TAM促瘤和抑瘤的不同作用 Nat Rev Drug Discov (2022) 巨噬细胞有抑制肿瘤和促进肿瘤的两面性。激活抗肿瘤活性，巨噬细胞可以介导吞噬癌细胞和细胞毒性肿瘤杀伤，并与先天和适应性免疫系统进行有效的双向相互作用。 辅助作用

TAM作为辅助调节剂在不同肿瘤疗法中的作用 Signal Transduct Target Ther. 2021  传统癌症疗法中的TAM作用 巨噬细胞通过抗癌治疗促进适应性免疫反应的激活，协同杀死肿瘤细胞以及自身成为靶点发挥作用。例如：

曲贝替定(Trabectedin，用于软组织肉瘤和卵巢癌)及其类似物卢比克替定(lurbinectedin，用于非小细胞肺癌)：通过TNFRSF10(或称TRAIL)依赖的凋亡通路选择性地耗尽患者和小鼠的单核细胞和TAMs，以达到完全抗肿瘤活性；

吉西他滨(用于胰腺癌)和5-氟尿嘧啶(晚期卵巢癌辅助化疗)：可以逆转TAM极化，提高治疗应答反应；

铂基化疗：肠道微生物组可以启动肿瘤内单核吞噬细胞产生活性氧(ROS)，积极调节药物的疗效；

利妥昔单抗(CD20)、曲妥珠单抗(HER2)、西妥昔单抗(EGFR)和达拉妥单抗(CD38)等：其抗肿瘤活性的关键因素之一为肿瘤浸润白细胞，通过触发表达FcγR的免疫细胞(尤其是TAMs)进行肿瘤细胞杀伤和吞噬；

激素治疗也受骨髓细胞组织的炎症通路影响。IL-1和IL-6等炎症细胞因子可以激活肿瘤细胞上的雌激素受体信号，将炎症与肿瘤生长和内分泌抵抗联系起来。

免疫检查点阻断剂（ICB）中的TAM作用 髓源单核细胞作为免疫抑制回路的主要协调者，是ICB反应的重要决定因素，并在耐药性和疗法的有效性中起关键作用。组织环境是决定巨噬细胞在ICB中的作用的重要因素。其表现包括：

临床前模型中，肿瘤浸润免疫细胞上而非肿瘤细胞上的PDL1表达与抗PD1或抗PDL1抗体的反应有关；

三阴性乳腺癌中，多种髓系细胞(包括中性粒细胞和巨噬细胞)参与介导ICB的耐药性；

胸膜和腹膜腔中，TIM4+巨噬细胞抑制CD8+ T细胞反应和抑制ICB，用抗体阻断TIM4可以增强ICB在这些位点的疗效；

人肾细胞癌(RCC)中，M2样巨噬细胞与对ICB耐药性相关。

现有靶向TAM的肿瘤治疗临床试验盘点 Nat Rev Drug Discov (2022).  增强TAM的肿瘤杀伤活性

右侧红色阴影为激动剂开发策略 Nat Rev Drug Discov (2022). 

（1）靶向TAM招募与累积的细胞因子

趋化因子：尽管在临床前模型中有大量数据印证，但已有的临床试验结果，无论单药还是联合都没有产生积极的临床结果，均终止。

CSF1/CSF1R：   例如小分子抑制剂BLZ945可以诱导TAMs、产生IFNγ的NK细胞和T细胞以及产生IL-12的树突状细胞之间的正向交互。其治疗过度表达CSF1的弥漫性型腱鞘巨细胞瘤患者中显示出71%的显著临床受益。 但在其他癌种作为单一疗法的2期临床结果未见显著疗效   。  

挑战： （a）可能引起免疫抑制作用的中性粒细胞代偿性积累，同时，作用于单核细胞配体和受体的趋化因子种类众多，明显冗余。 （b）肿瘤中单核吞噬细胞数量的多样性。 小鼠黑色素瘤模型显示，整体靶向TAM所有群体不如减少具有免疫抑制活性的CD163+细胞有效。因此，需要开发针对特定TAM亚群的疗法。

（2）CD40激动剂（例如激动性CD40单抗） 其机制包括：

CD40激动性单抗通过将免疫抑制的TAMs转换为细胞毒性效应物，成功地对其进行“再教育”，从而实现免疫监视和减少肿瘤生长；

CD40刺激TAMs产生的趋化因子CCL5， 促进CD4+ T细胞进入TME；

引起巨噬细胞表型的短暂调节，增加CD86和MHC II类表达，促进抗原提呈潜力；

CSF1R结合CD40激动剂的瞬间抑制导致TAMs在被消耗前进行快速重编程。

目前进度最快的激动性CD40单抗在1/2期临床阶段。

（3）Toll样受体(TLR)激动剂 TLR配体可以激活先天免疫的其他细胞，但在这些模型中，抗肿瘤免疫反应的启动是由TAM介导的。其应用包括：

卡介苗（刺激TLR2和TLR4）至今仍用于治疗膀胱癌患者；

小鼠模型：TLR4配体单磷酸脂质A (MPLA)和IFN-γ共用，可使TAMs重编程成为肿瘤杀伤TAMs；

TLR7激动剂咪喹莫特是FDA唯一批准的用于鳞状和基底细胞癌的外用治疗药物；

TLR9配体CpG与帕博利珠单抗一起用于对PD1阻断有难治性的黑色素瘤患者的瘤内治疗，25%的患者观察到良好的临床活性。

TLR激动剂通常装载在纳米颗粒中，因为TAM更具有吞噬纳米颗粒的倾向。 同时主要在可接近的病灶内给药，因为TLR激动剂全身给药可能会导致炎症毒性。 目前有多款抗体药物选择将TLR与其他靶点联合设计在一起，如：

BDC-1001：   同时激动TLR7和TLR8，并与针对HER2的肿瘤靶向抗体偶联。此种抗体偶联物可以进行全身注射，在刺激巨噬细胞介导的抗肿瘤免疫反应的同时不引发炎症。

SBT6050：一种与   HER2抗体偶联的TLR8激动剂。

（4）STING激动剂 虽然靶向STING通路的化合物不是巨噬细胞特异性的，但临床前研究已经证明，抗肿瘤免疫的激活涉及浸润巨噬细胞和树突状细胞。 STING也可以被微生物来源的激动剂(如c-di-AMP)激活，它可以调节干扰素的产生和巨噬细胞的极化。

（5）重编程：mRNA和miRNA mRNA-LNP药物已被用于将TAM重编程为抗肿瘤效应剂。如：

不同小鼠模型中，输注编码转录因子干扰素调节因子5(IRF5)的mRNA及其激活激酶、NF- κB激酶亚基β抑制剂(IKKβ)的纳米颗粒，可逆转免疫抑制的TME和重编程TAM。

miRNA已经成为巨噬细胞分化和极化的关键调节因子。

小鼠模型中：在编码miRNA处理酶核糖核酸内切酶DICER的巨噬细胞中，Dicer1的缺失导致IFNγ-STAT1信号通路显著激活，从而重新连接TAM免疫抑制。

不过目前为止还没有使用miRNA来重编程肿瘤巨噬细胞的临床试验启动。