马宽生 | 如何做好肝癌的射频消融术

如何做好肝癌的射频消融术  

邹孟达, 马宽生. 如何做好肝癌的射频消融术. 中国普外基础与临床杂志, 2022, 29(9): 1129-1133. doi: 10.7507/1007-9424.202205025

马宽生

陆军军医大学第一附属医院全军肝胆外科研究所教授，主任医师，博士生导师。东京大学访问学者，重庆英才•名家名师；中国医师协会肝脏外科委员会常务委员；中国抗癌学会肝癌专委会常务委员；中华医学会外科分会肝脏外科学组委员；中国医师协会介入分会肿瘤消融学组委员。

摘  要

笔者结合所在团队所施行的10 000余例次的射频消融治疗经验及期间取得的有关射频消融治疗肝癌的临床与基础研究成果，分别从肝癌射频消融适应证的选择、术前准备、射频消融的理念及术后随访方面的经验予以分享，旨在探索如何提高射频消融治疗小肝癌的疗效，减少局部残留及复发，减少并发症。

射频消融（radiofrequency ablation，RFA）治疗肝癌的技术自从1990年国外的McGahan教授[1]和Rossi教授[2]报道以来，迅速在全球范围内广泛开展。随着技术的发展、经验的积累及认识的提高，目前在国内外肝癌的治疗指南中，对于小肝癌的治疗，以RFA为代表的消融术与肝移植和肝切除共列为根治性的治疗技术[3-5]。但因其更微创且价廉、并发症少的特点，适应证更广泛。目前国内很多县一级医院也在开展。但是，有研究者[6]报道，即使治疗直径不超过3 cm的小肝癌，与肝切除相比其局部残留及复发率仍然较高，影响了疗效。

笔者所在团队自1999年5月在国内率先开展了RFA治疗肝癌的工作，近23年来共行10 000余例次的RFA治疗，期间也在进行消融治疗肝癌的临床与基础研究工作，旨在探索如何提高RFA治疗小肝癌的疗效，减少局部残留及复发，减少并发症。现将笔者团队的相关思考和经验与大家共享。

1  选择好适应证

如果我们能够深入理解手术（包括开腹及腹腔镜）切除肝癌和消融治疗肝癌的本质，我们就能很好地选择RFA治疗肝癌的适应证。肝切除治疗肝癌由于是在宽阔的视野下进行机械性的割除，较容易控制切除的范围。如果肝功能及肿瘤附近肝内结构允许，很容易将病灶及周边至少1 cm（安全边缘）的肝组织完整切除，所以病灶的大小并不影响手术切除的适应证[7-8]。但包括RFA及微波在内的消融术是在影像技术（超声/CT或MRI）引导下将治疗电极经皮经肝穿刺插入病灶内，发出高频的电磁波，使局部的离子震荡摩擦产热，高温（60 ℃ 以上）致癌组织及周边肝组织发生原位的凝固性坏死，从而达到治疗目的[9-10]。由于受技术和身体组织的限制，一般穿刺电极直径不超过2 mm（14G），若过粗会引起较多与穿刺相关的并发症。在体内一次性消融病灶的直径一般不超过3 cm。由于受以下因素的影响：① 体内血流会带走热量（热沉降效应），影响消融的范围和形状；② 病灶的形状不规则；③ 穿刺是在二维超声或CT透视下进行，穿刺针不一定在病灶的立体中轴上，易造成三维空间的漏空；④ 由于一次高温消融后产生水蒸汽，使局部即时再观察定位坏死与残留癌组织很困难。因此，对于直径超过3 cm的病灶很易消融不全而造成病灶残留。所以，病灶的大小是影响消融疗效的主要因素[5, 8]。目前国内外的肝癌治疗指南尤其是国外的指南推荐RFA的适应证为肿瘤不超过3个，直径不超过3 cm，所谓的3-3规则 [11]。对于直径5 cm以上的肝癌，不推荐直接行RFA治疗，可以先行肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）后再行RFA。严格意义上，对于直径3～5 cm的病灶也应联合TACE效果会更好[11]。除病灶大小影响疗效外，病灶的部位也很重要。若病灶紧贴第一肝门或胆囊（距离 ＜5 cm），由于担心消融的高温造成胆管损伤或胆囊穿孔而消融时间常常不足，也会影响疗效。

理想的RFA适应证是中央型小肝癌，即病灶位于肝实质内距肝表面2 cm以上且周围无重要结构存在。当然，除了病灶的大小影响疗效以外，对患者的全身情况、肝功能及凝血指标都有相应的要求。需要注意的是如果患者近半年有因肝硬化引起的食管胃底静脉曲张破裂出血，一定要经内镜套扎、硬化剂注射等止血治疗后才能行RFA治疗，否则会诱发再出血[12]。

2  做好术前准备

除了如一般的常规小手术（如胆囊切除术）的术前准备外，RFA也有其特殊性。尤其要注意明确病灶的定位和定量。由于RFA是在超声造影引导下进行的，因此，术前的肝脏超声造影是必需的。但要强调的是：在术前还要做钆塞酸二钠增强MRI。与常规增强的MRI及增强CT相比，钆塞酸二钠增强MRI更容易发现直径小于1 cm的病灶，尤其是肝胆期更清晰。我们一般让患者先行钆塞酸二钠增强MRI，然后根据其结果来指导行超声造影检查。这样，术前关于病灶的定位和定量就易明确。但也要注意，钆塞酸二钠增强MRI对于极小的病灶（直径＜1 cm）易出现假阳性，要结合多种影像学检查结果综合判断，并与患者和家属沟通所要消融病灶的部位和数目。

由于原发性肝癌常合并肝炎后肝硬化，一些患者有食管及胃底的静脉曲张，因此术前要常规行胃镜检查明确食管及胃底静脉曲张的程度，以便做好预防术后可能诱发的静脉曲张破裂出血的准备。如果患者半年内曾发生食管和胃底静脉曲张破裂出血，而且并未进行过确切的治疗，则属消融禁忌。如果进行了确切的治疗（如经颈静脉肝内门体分流术、套扎或硬化剂治疗）且消融前未再出血，则可以行RFA治疗[12]。

对于一些有心血管疾病而应用抗凝药物的肝癌患者，各消融规范并未明确一定要在术前停用，只要凝血指标和血小板在符合操作的范围内则非手术禁忌[13]。但我们发现此类患者用药后出血风险增加，虽然检查指标还在可操作范围。因此我们建议首先征求心血管医师的意见，可能的情况下在消融前3 d暂时停用抗凝药物，可减少穿刺引起的出血风险。

对于因肝胆胰疾病而行胆肠吻后术的肝肿瘤患者，由于胆肠吻合术后肝内胆管菌群的生态发生了变化，有很多革兰阴性菌定植在胆管内，消融后组织的坏死成为良好的培养基，术后易发生消融处的感染或脓肿形成[14-16]。我们发现尤其是病灶位于中肝（S1、S4、S5和S8段）部位的肿瘤，距胆肠吻合口较近，可能附近胆管内定植的细菌较多，更易发生术后感染。随着消融时间的延长，术后感染的发生率也明显增高（见本期相关论文）。因此建议术前和术后应用抗革兰阴性菌的抗生素预防感染以减少肝脓肿的发生[17]。

3  用肝脏外科的理念做好消融

我们知道：消融与切除的最大区别是消融是在影像技术引导下介入物理或化学的能量使肿瘤原位坏死，而不用将病灶去除；最大的益处是创伤小。但由于受技术和患者身体的限制，一次性治疗范围受限且不易即时判断疗效，容易消融不全或范围不够而致病灶残留[18-19]。因此，每个做消融的医生始终要深刻理解消融的特性并且尽量避免消融的缺陷。我们反向思维，为什么不能像做切除一样做消融？外科手术切除肝脏肿瘤的基本原则是：① 安全边缘和宽边缘[20]。在可能的情况下，将肝癌完整切除并尽可能包括肝癌周边1 cm（安全边缘）或2 cm（宽边缘）的肝组织。研究[21]证明宽边缘切除术后局部复发率明显低于非宽边缘的切除，其机理是即使是直径 ＜3 cm的小肝癌，在肿瘤周边1～2 cm范围内，有30%的患者存在微卫星灶或微血管浸润（microvascular invasion，MVI）。如果切除的范围不够，很容易将肉眼不可见的微卫星灶或MVI残留而致局部很快复发。② 不接触肿瘤技术，即No Touch技术[22]。提倡在切除肿瘤时尽量不要接触尤其是挤压肿瘤[23]，以免促进肿瘤细胞的扩散。研究[24]证明，对于右肝巨大肿瘤的切除，利用No Touch技术所做的前入路右半肝切除与常规右半肝切除相比，术后肿瘤复发率明显下降，生存率提高。③ 解剖性肝段或亚肝段切除。研究[25]发现，肝癌形成过程中由于肿瘤以肝动脉供血为主，压力较高，将中央小静脉挤压；肿瘤内动静脉短路的存在使门静脉成为肝癌的出瘤血管，癌细胞很易沿门静脉系统在肝内播散。从理论和实践上，以门静脉分布为导向的段或亚段切除更易彻底清除肿瘤及其播散区域，也发现解剖性肝切除治疗小肝癌复发率更低。

因此，要提高消融治疗肝癌的疗效，操作者应牢记：在可能情况下应遵循肝外科的原则行肿瘤的消融治疗。消融范围至少应包括肿瘤周边1 cm的肝组织。有研究[5]证明，增加肿瘤周边的消融范围可明显减少肿瘤的局部复发，延长生存时间。我们的研究[26]也证明：在可能的情况下，尤其是治疗单发小肝癌时尽可能按照不接触肿瘤原则来操作，采用No Touch消融技术可明显降低肿瘤的局部复发率。关于段消融与亚段消融的探索也正在开展。

4  消融后的影像观测和定期随访的重要性

如上所述，消融治疗肿瘤的一个重要特性是使肿瘤原位坏死。不像手术切除将病灶完整拿掉，很易判断病灶已完整去除。而消融完后坏死的病灶仍在原位，是否完全坏死？还有无残留？还有无小的卫星灶残存？消融边界是否足够？这些靠肉眼是无法做出判断的，需要即刻用影像学技术来判定。但遗憾的是，由于消融后局部蒸汽的存在，致影像技术分辩率受限，并且目前消融的操作是在二维超声或CT透视下进行，消融完后即刻判断疗效还存在一些困难，且不太可靠。这也是消融只能用于治疗小肝癌且局部复发率较高的原因所在。

幸运的是，由于消融的微创特性，对于肝功能基本正常的肝癌患者，1周行2次消融治疗是完全可以耐受的。研究[27]表明，消融术后15 min就可以采用EUS进行即时疗效及安全性评估。我们常规的做法是：在消融治疗室行RFA治疗结束后，将第1位患者转移至隔壁的消融观察室观察，并开始第2位患者的消融治疗，待第2位患者消融结束后（一般间隔20～30 min），第1位患者返回至消融室做延时内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）复查。首先观察肝周有无积液等出血征象，然后造影观察毁损病灶是否完整、有无病灶残留、安全边界是否足够等。如结果满意，患者返回病房行心电监护观察并开始第3位患者的消融治疗，依次类推，直至所有患者结束手术。术后当天夜间（一般消融后9 h左右）所有消融患者常规行床旁超声观察胸腹部有无积液等出血征象。如无特殊情况，术后第1天上午开始进食并下床活动，术后第2天再复查超声造影或增强CT，再次判断病灶消融的情况，如满意第3天可安排出院。消融后30 d再次行钆塞酸二钠增强MRI复查，第3次判断消融的疗效。此时病灶无强化且有足够的安全边缘才可定义为消融完全。以后每3个月定期行影像学和化验检查随访疗效。

作为肿瘤消融医生，要充分利用影像技术来治疗和判断疗效，并嘱患者定期（5年内每3个月1次）复查。由于肝癌是高复发肿瘤，有文献[5]报道手术切除和消融后5年复发率高达70%。如果患者能坚持定期复查，及时发现小病灶并再次行根治性治疗（切除、消融或肝移植），则可延长生存时间，提高生活质量。

另一个关于影像技术在消融中应用的注意事项是要充分了解各类影像技术的特性，而且不能仅仅依靠一种影像技术来准确判断病灶的定位、定性和定量来决定消融的疗效，至少应该两种不同的影像技术（我们现在常做的是钆塞酸二钠增强MRI和超声造影）综合判断。

5  未来展望

随着我国经济的发展，高危人群体检意识的增强，小肝癌在肝癌中的比例会愈来愈高。而以下一些消融、影像学技术及联合治疗的进展会大大提高消融的疗效，对消融取代或部分取代手术切除治疗小肝癌将更有信心。① 影像组学技术可术前筛选出更适合消融的患者。研究[8]发现，利用影像组学技术可根据钆塞酸二钠增强MRI的图像判断出小肝癌的分化程度，MVI存在与否？对于预测MVI阳性的患者，选择行解剖性肝切除可大大降低术后的复发率；而预测MVI阴性的患者消融与手术切除的疗效无差异。② 杂交手术室。利用杂交手术室多模态影像技术，术前可以在三维成像引导下充分判断肿瘤的位置并引导消融治疗，消融后可即刻或延时（20～30 min后）充分判断消融的立体疗效。③ 联合治疗。近年，肝癌抗血管生成的靶向药物和以程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）为主的免疫治疗取得了重大进步，显著延长了中晚期肝癌患者的生存期。研究[28]发现，抗血管生成的靶向药可降低肝癌的血供，减少热沉降效应，使一次性消融的体积明显提高；也可以术后辅助控制残癌细胞的生长。我们多中心的临床研究[29]证明，消融联合甲苯磺酸索拉非尼片显著降低了术后的复发率，提高了远期生存率。最近的研究[23]也发现，消融后由于肿瘤细胞的坏死释放出相关抗原，可刺激和诱导以CD8+ 为主的肿瘤浸润淋巴细胞趋化并游走到消融灶内，改变了局部的免疫微环境。而PD-1单抗可明显增强CD8+ 细胞对残余癌细胞的杀伤作用，因此消融联合免疫治疗有相得益彰的效果。我们近期的研究[28]也证明消融联合PD-1单抗减少了消融后的肿瘤复发，提高了生存率。

最后强调，要做好肝癌的消融治疗，一是要深刻了解消融的特性，选择好适应证。二是要用外科理念来指导消融治疗，尽可能做到宽边缘的消融治疗。三是加强联合治疗。

重要声明和参考文献略。

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