EAU性健康和生殖健康指南:

 男性性腺功能减退症

男性性腺功能减退症的流行病学和患病率

   男性性腺功能减退症与睾丸功能下降、雄激素生成减少和/或精子生成受损有关[5]。这是由睾丸功能差或下丘脑 - 垂体轴对睾丸刺激不足引起的。还描述了几种导致雄激素作用受损的先天性或获得性疾病[5]。性腺功能减退症可能对多器官功能和生活质量（QoL）产生不利影响[6]。迟发性性腺功能减退症（LOH）是老年男性的一种临床疾病，根据定义，其必须包括持续的特异性症状和睾酮缺乏的生化证据[5，7]。迟发性性腺功能减退症通常在没有可识别的性腺功能减退症典型病因的情况下被诊断出来，随着年龄的增长，性腺功能减退症变得更加普遍，通常发生在> 40 岁的男性中，但不仅限于此。男性性腺功能减退症也被称为睾酮缺乏症。小组同意使用“男性性腺功能减退症”一词，该术语可能更好地反映和解释潜在的病理生理学。同样，小组还同意继续使用“睾丸激素治疗”一词。本指南专门针对成人男性性腺功能减退症（也称为LOH）的管理。还提供了一些与先天性或青春期前性腺功能减退症相关的见解，并总结了这些见解。性腺功能减退症的患病率随着年龄的增长而增加，主要原因是中心性肥胖、其他合并症（如糖尿病）和整体健康状况不佳[8]。在健康老龄化的男性中，睾丸激素只有小幅逐渐下降;直到80岁，衰老占性腺功能减退症的比例很低[8]。在40-79岁的男性中，有症状的性腺功能减退症的发生率在2.1-5.7%之间变化[9-11]。据报道，性腺功能减退症的发病率分别为每年每1，000人12.3例和11.7例。在特定人群中，性腺功能减退症的患病率很高，包括2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征（MetS）、肥胖、心血管疾病（CVD）、慢性阻塞性肺疾病、肾脏疾病和癌症患者[11]。低睾酮水平在T2DM男性中很常见[13]，据报道，T2DM患者的性腺功能减退症患病率较高（42%）。Klinefelter综合征是一种与47，XXY核型相关的三体性，是原发性性腺功能减退症（高促性腺激素性腺功能减退症）最普遍的遗传原因，全球患病率为1/500-1，000活产男性婴儿[15-17]。然而，<50%的Klinefelter综合征患者在其一生中被诊断出来。

身体成分、代谢概况

低睾酮水平在肥胖男性中很常见。与睾酮水平足够的男性相比，男性性腺功能减退症与脂肪量百分比较高且瘦体重较少相关[19]。有大量证据表明，低睾酮水平与内脏肥胖增加密切相关，但它也导致肝脏和肌肉中的脂质沉积，并且与动脉粥样硬化有关[19]。体外研究表明，性腺功能减退会损害葡萄糖和甘油三酯对皮下脂肪库的摄取[19]。这增强了葡萄糖和甘油三酯对异位脂肪库的摄取。睾酮治疗与体脂百分比降低和瘦体重增加有关[20]。一项注册研究的数据表明，在11年的时间里，长效肌内注射十一酸睾酮治疗睾酮可导致体重显著但逐渐减轻，同时腰围减少[21]。睾酮还可降低肝脏脂肪含量和肌肉脂肪储存[19]。

代谢综合征/2型糖尿病

代谢综合征 （MetS） 的特征是多种特定成分，包括腰围增加、血脂异常、高血压和葡萄糖耐量受损。性腺功能减退与中心性肥胖、高血糖、胰岛素抵抗和血脂异常[低高密度脂蛋白（HDL）]胆固醇、总脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯升高、高血压和T2DM易感性有关，这些都是MetS的组成部分。几项随机对照试验（RCT）显示，睾酮治疗可改善胰岛素抵抗和高血糖，降低胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇[23-27]。在一些随机对照试验和注册试验中，低性腺激素 T2DM 的睾酮治疗改善了血糖控制;然而，RCT和meta分析没有确凿证据[24，28，29]。近期一项大型安慰剂对照RCT，包括1，007例葡萄糖耐量受损或新诊断的T2DM患者和总睾酮<14 nmol/L，结果显示，无论生活方式如何，2年的睾酮治疗均降低了T2DM患者的比例[30]。同样，之前发表的一项注册研究报告称，睾酮治疗与T2DM的缓解及时相关[28]。HDL-胆固醇可能会降低，保持不变或随着睾丸激素治疗而增加。与未经治疗的男性相比，MetS和低睾酮男性的睾酮治疗已被证明可以降低死亡率[31，32]，尽管没有确凿的证据可用。勃起功能障碍（ED）在患有MetS和T2DM的男性中很常见（高达70%的患者）。ED的病因是多因素的，30%的ED男性同时存在睾酮缺乏性腺功能减退症。一些证据表明，对于T2DM患者，这种情况仅见于睾酮水平明显降低（<8 nmol/L或2.31 ng/mL）的男性[33]。从病理生理学的角度来看，据报道，这是因为ED主要由血管和神经性疾病引起，因此不太可能在没有建立血管疾病的男性中引起。因此，应筛查有 ED 的男性。同样，可以为ED和糖尿病患者提供睾丸激素测量。

安慰剂对照的T2DM睾酮治疗随机对照检查显示和满意度得到改善，但勃起功能未得到改善。这组患者存在多种合并症可能会混淆单独使用睾酮治疗的反应。一项针对T2DM患者的长期登记研究显示，胃肠外十一酸睾酮治疗导致3/11的患者在11年的随访期间从糖尿病中缓解[34]。一项为期2年的大型十一酸睾酮与安慰剂随机对照试验显示，睾酮治疗显著降低了999例低睾酮男性（<14 nmol/L）从糖尿病前期进展至显性T2DM的进展。睾酮产生的生理学

垂体通过分泌促黄体生成素（LH）来调节睾丸活动，黄体生成素调节髓质细胞中的睾酮和卵泡刺激素（FSH），FSH主要控制生精小管的精子产生[35，36]。促性腺激素的产生和分泌受到下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的刺激，并受到性类固醇和抑制素B的中枢作用介导的负反馈的抑制（图1）[35，36]。促性腺激素释放激素以脉动方式分泌，并由下丘脑神经元（包括促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和内啡肽神经元β活性进行负性控制[35，36]。相反，接吻蛋白-1（Kiss-1）神经元，神经激肽-B和速激肽-3参与GnRH刺激。瘦素参与Kiss-1信号传导的激活[37]。正常睾丸中含有约25mg睾酮，平均每天分泌5-10mg睾酮[35，36]。睾丸还产生较少量的其他雄激素，如雄烯二酮和二氢睾酮（DHT）。少量性腺外睾酮来源于循环性弱肾上腺雄激素前体脱氢表雄酮（DHEA），但其对男性每日睾酮产生的具体贡献有限[38，39]。从生理学上讲，DHT形成占睾酮代谢的6-8%，血浆睾酮/DHT的比例约为1：20。最后，睾酮及其前体Δ4雄烯二酮可通过P450芳香化酶芳香化为其他生物活性代谢物，如雌酮（E1）和17-β-雌二醇（E2），日产量为~45μg[35，36]。间质细胞也可直接产生少量雌激素并将其释放到血流中，日产生率为5-10μg（高达循环雌激素的20%。

图1：睾酮产生的生理学

GnRH = 促性腺激素释放激素;LH = 促黄体生成素;FSH = 卵泡刺激素;

T = 睾酮;E2 = 17-β-雌二醇;DHT = 脱氢表雄酮;CRH = 促肾上腺皮质激素释放激素。

睾酮的循环和运输

在健康男性中，60-70%的循环睾酮与高亲和力性激素结合球蛋白（SHBG）结合，SHBG是肝脏产生的一种蛋白质，其阻止其结合的睾丸激素亚级分部的生物作用。剩余的循环睾酮与低亲和力、高容量结合蛋白（白蛋白、α-1酸性糖蛋白和皮质类固醇结合蛋白）结合，只有1-2%的睾酮保持非蛋白结合[41]。人们普遍认为，与低亲和力蛋白结合的睾酮在许多器官的毛细血管床中很容易解离，从而产生所谓的“生物可利用性”睾酮[41]。重要的是要认识到，一些临床疾病和衰老本身可以改变SHBG水平，从而改变循环总睾酮水平（表1）。因此，如果不加以承认，这些因素可能导致对男性雄激素状态的错误估计。因此，当指示（表1）时，应测试SHBG并计算游离睾酮。

表1：与SHBG循环水平升高或降低相关的主要因素

雄激素受体

     睾酮和DHT通过激活特定的核受体来发挥其生物作用。雄激素受体（AR）基因定位在X染色体（Xq11-12）上，编码在8个外显子中[43]。外显子1包括在其蛋白质的N端反式激活结构域中编码聚谷氨酰胺（CAG）和聚甘氨酸（GGN）束的两个多态性三核苷酸重复片段。AR的活性与CAG重复链的长度成反比[43]。然而，AR CAG重复次数在性腺功能减退症状或睾酮缺乏症临床管理方面的具体作用尚不清楚[44，45]。一项随机对照试验显示，CAG重复次数越高，与空腹胰岛素、甘油三酯和舒张压的变化呈正相关，表明受体越敏感，获益越大[46]。

睾酮在男性性健康和生殖健康中的作用

3.3.1. 性发育和成熟

胎儿睾丸中睾酮的产生始于妊娠第8周至第9周，SRY基因表达后，SRY基因调节未分化性腺嵴进入睾丸的组织[47]。在妊娠早期，睾丸通过胎盘人绒毛膜促性腺激素（hCG）刺激的Leydig细胞分泌雄激素来驱动内部和外部生殖器的男性化。在胎儿期间，睾酮主要控制内生殖器和睾丸下降的分化（睾丸退化），而DHT主要参与男性外生殖器的发育[48]。在青春期，下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的再激活允许第二性征的发展、精子发生成熟，并且随着其他激素轴的贡献，完成青春期生长突增[5，49]。芳香化酶缺乏和雌激素受体不敏感的临床模型表明，睾酮转化为雌二醇对于骨骺闭合和生长停滞至关重要[50]。

3.3.2. 性功能

睾酮参与调节男性性反应的所有步骤。性的想法和动机被普遍认为是男性性行为中睾丸激素依赖性最强的方面[20]。欧洲男性衰老研究（EMAS）是一项基于人群的调查，纳入了来自8个欧洲国家的3，369名年龄在40-79岁之间的受试者，结果显示，性症状，尤其是损害、勃起功能障碍和晨间勃起频率下降，是与年龄依赖性睾酮下降相关的最具体症状[10]。在咨询性功能障碍的患者中也报告了类似的发现[51]。因此，几个脑区，包括杏仁核、内侧视前区、下丘脑室旁核和导水管周围灰质，可表达雄激素受体[51，52]。实验和临床研究都证明，睾丸激素在调节功能中起着至关重要的作用。特别是，睾酮控制勃起所需的结构完整性，以及海绵体内的几种酶活性，包括对一氧化氮（NO）形成的积极作用和对Ras同源基因家族成员A/Rho相关激酶（RhoA/ROCK）通路活性的负面影响[51，53]。睾酮还参与肾上腺素能反应和海绵状平滑肌细胞更新[51，53]。尽管一些作者认为睾酮在调节磷酸二酯酶5（PDE5）表达和活性方面具有积极作用，但其他作者已经显示出雌激素在该途径上的抑制作用[51，54]。

更有限的证据表明睾酮在调节射精方面可能起作用，作用于中枢或外周水平。雄激素受体在参与控制射精反射的几个中枢脊柱和超脊柱区域表达[55]。此外，男性生殖道表达NO-PDE5和RhoA/ROCK通路，这些通路由睾酮调节[55]。

男性性腺功能减退症的分类和原因

男性性腺功能减退症可以根据潜在问题的起源分为原发性，如果是睾丸功能障碍的后果，或继发性，如果由于垂体或下丘脑功能障碍（表2）。

原发性性腺功能减退症也称为高促性腺激素性腺功能减退症，因为垂体试图通过增加中枢刺激来代偿睾丸功能障碍。相反，在继发性腺功能减退症中，睾丸受促性腺激素的刺激不足，通常促性腺激素水平异常正常或降低[5，36]。代偿性或亚临床形式的性腺功能减退症，其特征在于血清睾酮水平正常，LH生成升高，也已有报道[56];后一种疾病的临床意义尚不清楚[56-58]。最后，性腺功能减退症也可能由几种导致对睾酮及其代谢物的敏感性/不敏感性降低的疾病引起[5，36]（表2）。这种分类基于性腺功能减退症的病因，使临床医生能够充分选择适当的治疗方法。在继发性性腺功能减退症患者中，理论上可以通过充分治疗实现生育能力和睾酮正常化，而在原发性性腺功能减退症中，只能考虑睾酮治疗，由于HGP轴的抑制而损害了生育能力[5，36]（表2）。然而，还应该认识到，性腺功能减退症的症状和体征同样可以独立于疾病的起源部位。相反，性腺功能减退症的发病年龄会影响临床表型[37]。因此，当问题开始较早时，例如在胎儿生命期间，临床表型可以从几乎完全的女性表型（例如，完全雄激素不敏感或阻断雄激素合成的酶缺陷）跨越到男性化中的各种缺陷。如果由于较轻的中枢性腺功能减退症（孤立性低促性腺功能减退症 [IHH]）或外周缺陷（例如 Klinefelter 综合征）导致性腺功能减退症的青春期前或青春期周围表现不佳，则可能存在青春期延迟，伴有整体桉树样表型。最后，当性腺功能减退症在青春期后发生时，尤其是随着衰老（即LOH，见下文），症状可能较轻，并且经常与衰老过程本身混淆[5，37]。

2017年，Grossmann和Matsumoto提出了一种新的成人男性性腺功能减退症分类，以区分功能性性腺功能减退症与器质性性腺功能减退症[59]。因此，器质性腺功能减退症的特征是任何影响 HPG 轴的已证实的病理学，应使用常规药物（即促性腺激素或睾酮治疗）进行治疗。相反，功能性性腺功能减退症的基础是 HPG 轴上没有任何公认的器质性改变，应首先通过解决或改善相关合并症进行治疗。这些指南参考了经验证的成年男性性腺功能减退症的国际分类。

越来越多的证据表明，尽管男性和女性在严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染（COVID-19）中的患病率相似，但与女性相比，男性通常表现较差[60]。这种性别差异背后的可能机制尚不完全清楚。睾酮可以调节血管紧张素转换酶2（ACE2）的组织表达和跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）的转录，这两者都参与病毒细胞内化过程，这表明雄激素在解释上述性别差异方面发挥作用的可能性[61，62].有趣的是，新出现的数据似乎表明，在COVID-19患者中，循环睾酮水平低而不是升高更常与更差的临床结局相关[63-70]。这并不奇怪，因为ACE2在包括睾丸在内的几种组织中表达，并且ACE2受体已被证明存在于生精管细胞以及精子中，存在于精子和间质细胞和Sertoli细胞上，SARS-CoV-2可能导致睾丸激素和精子生成受损[71，72]。此外，还有人认为，该病毒可导致睾丸中局部强烈炎症反应，支持病毒性睾丸炎的发展，最终演变为血管炎或自身免疫反应，从而导致睾丸损伤和睾酮生成受损[71，72]。

低睾酮是否直接导致COVID-19结果恶化仍然是激烈辩论的目标。因此，不能排除病毒感染急性期低睾酮作为一种适应性和弹性机制，通过关闭睾酮依赖性功能（包括生殖和/或身体和性活动）来减轻外部损伤的可能性，当身体状况恶化时不需要这些功能[73，74]。对于迟发性性腺功能减退症，也提出了类似的考虑因素[75]。因此，评估COVID-19恢复阶段受试者的研究显示，大多数病例的睾丸激素水平要么恢复[76]，要么持续降低[77]。此外，尚无关于睾酮治疗在疾病急性期的作用的信息。然而，应准确随访从SARS-CoV2感染中康复的男性受试者，以排除任何长期男性学后果，包括精子和睾丸激素产生受损。

表2：男性性腺功能减退症的分类

*作用条件以及导致原发性和继发性性腺功能减退症的中枢和外周水平。

1 不同的常染色体易位可导致罕见的性腺功能减退和不孕症。

3.5. 迟发性性腺功能减退症

睾酮的产生随着年龄的增长而下降。EMAS研究报告称，总睾酮每年（对数激素年龄）下降0.4%，游离睾酮（fT）每年下降1.3%[8]。迟发性性腺功能减退症是经常用于描述这种现象的术语，特别是成年后性腺功能减退症的检测。有证据表明，几种相关疾病和慢性合并症会干扰 HPG 轴，导致原发性性腺功能减退症的发展，或者更常见的是成年期继发性性腺功能减退症，从而显著影响睾酮的生理年龄依赖性下降。通过结合马萨诸塞州男性衰老研究（MMAS）三个不同浪潮的数据，一项基于人群的观察性研究纳入了1，709名年龄在40-70岁之间的男性，结果显示相关的共病和肥胖显著降低，而吸烟倾向于增加总的、游离的和生物可利用的睾酮浓度[78]。同样，EMAS研究得出的数据也证实了这些发现[8，57]。基于这些数据和其他证据，最近引入了功能性和器质性性腺功能减退症的概念[59]。功能性性腺功能减退症的诊断基于排除经典（器质性）病因。功能性性腺功能减退症的主要原因是肥胖，合并症和衰老，前两个占大多数病例。慢性炎症中释放的炎性细胞因子，肥胖期的脂肪细胞因子和雌二醇，可抑制 HPG 轴。年龄高达80岁的作用似乎相对较小[59]。考虑到抑制HMG轴活性是功能性的，并且可能通过经验性措施（例如体重减轻）逆转，因此对睾酮治疗的必要性提出了质疑[59]。

诊断评估

性腺功能减退患者的表型似乎与引起问题的病因无关，但更常受性腺功能减退症发病年龄的影响。当雄激素缺乏完全并在胎儿期间发展时，症状可能是戏剧性的，从几乎完全的女性表型（完全雄激素不敏感或阻断雄激素合成的酶缺陷）到男性化和生殖器模糊的各种缺陷（小、尿道下裂和隐睾症）[5，36]].青春期延迟伴有整体真长型表型（体毛稀少、声音高亢、睾丸小、阴茎和前列腺）是青春期前或青春期前期表现的典型缺陷，其原因是较轻的中枢性（孤立性HH）或外周缺陷（如Klinefelter综合征）[5，36]。当性腺功能减退症发生在成年期，尤其是功能性性腺功能减退症时，症状通常较轻，难以识别，并且经常与衰老过程混淆[5，36]或慢性共病。一些非特异性临床特征，如疲劳、虚弱和精力下降，以及性功能障碍可能是临床表现。EMAS研究显示，低下、自发性勃起减少和ED等三联征性症状通常与血清睾酮水平降低有关[10]。相反，心理和躯体症状提供的信息较少[10]。

LOH诊断的主要依据包括与性腺功能减退症一致的体征和症状，以及两次或多次早晨血清总睾酮水平低的生化证据，通过可靠的测定法进行测量。睾酮水平显示昼夜节律变异，在老年男性中持续存在[79，80]。同样，睾丸激素水平可能受到食物摄入量的影响[81];因此，应在空腹条件下和早晨（07.00至11.00小时之间）测量血清总睾酮。在主要病理值的情况下，应始终进行验证性测量，并且肯定在开始任何睾酮治疗之前。

液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）是性类固醇评价的金标准和最准确的方法;然而，用于总睾酮评估的标准化自动化平台免疫检测显示与LC-MS/MS具有良好的相关性[82]。相反，可用的免疫测定不能提供fT的准确估计;因此，不建议使用这些方法直接评估fT，应避免[41]。液相色谱-串联质谱仍然是fT测定的标准方法。或者，fT可以从特定的数学计算中推导出来，同时考虑到血清SHBG和白蛋白水平[83]（http://www.issam.ch/freetesto.htm）。

来自现有荟萃分析的数据表明，当基线水平> 12 nmol/L （3.5 ng/mL） 时，睾酮治疗无效。当睾酮水平< 12 nmol/L 时，阳性结局被记录下来，在有症状的更严重形式的性腺功能减退症患者中更高（< 8 nmol/L）。因此，在存在性腺功能减退症状的情况下，应考虑将12 nmol/L作为开始睾酮治疗的可能阈值[84，85]。如上所述，可能干扰SHBG水平的临床状况，应考虑评估fT以更好地估计实际雄激素水平（图2）。不幸的是，尽管fT具有潜在的临床价值[86]，但临床研究没有经过验证的fT阈值，这代表了一个不确定的领域。然而，一些数据表明，fT水平<225 pmol/L （6.5 ng/dL）与性腺功能减退症状相关[10，51，87，88]。

当检测到病理性总睾酮水平时，LH的测定必须与催乳素（PRL）一起进行，以便正确定义基础条件并排除可能的有机原因（图2）。由于其对的负面影响，PRL也可以被认为是降低患者的一线筛查。此外，在存在视觉障碍、头痛[89，90]等特定症状或确认高催乳素血症时，需要进行垂体磁共振成像（MRI）扫描以及其他垂体激素评估。有限的证据表明，对于促性腺激素水平不足的重度性腺功能减退症（<6 nmol/L，1.75 ng/mL）患者，也应进行垂体MRI检查（图2）[89，90]。

图2：迟发性腺功能减退症TT的诊断评估TT =总睾酮;cFT =计算游离睾酮;

PRL = 催乳素;SHBG = 性激素结合球蛋白;LH = 促黄体生成素;MRI = 磁共振成像。

3.5.2. 历史记录采集

与 LOH 相关的特定症状如表 3 所示。必须将隐睾症或尿道下裂的手术干预史作为先天性缺陷的可能体征加以考虑。同样，必须对每位患者进行全面的慢性和全身性合并症调查。应排除使用可能干扰HMG轴的药物（表2）。急性疾病与功能性性腺功能减退症的发展有关，在这些情况下应避免测定血清总睾酮水平。然而，如上所述，最近从SARS-CoV-2感染患者获得的数据显示，性腺功能减退受试者的结局较差，这表明应明确睾酮在急性疾病病例中的作用[63，91]。已经开发了几种自我报告的问卷或结构性访谈来筛查性腺功能减退症。尽管这些病例史工具已被证明在支持性腺功能减退症的生化诊断或睾酮治疗结局的评估方面具有临床效用，但其特异性仍然较差，不应用于性腺功能减退男性的系统筛查[92]。

表 3：与 LOH 相关的特定症状

3.5.3. 体格检查

由于肥胖通常与性腺功能减退症（主要是功能性）有关，因此强烈建议所有个体确定体重指数（BMI）和测量腰围。睾丸和的大小，以及性第二性征的存在，可以提供关于整体雄激素状态的有用信息。此外，上段/下段比（无> 0.92）和臂跨度与身高比（n.v. < 1.0）可用于识别真环状体型，特别是对于青春期前性腺功能减退或青春期延迟的受试者。最后，应对所有受试者进行直肠指检（DRE），以排除睾酮治疗（任何类型）前的前列腺异常，或怀疑性腺功能减退症[93]。

LOH的诊断评估的证据和建议摘要

3.5.5. 对男性进行LOH筛查的建议

LOH的治疗

治疗LOH的适应症和禁忌症

无特定禁忌症的症状性腺功能减退症（总睾酮<12 nmol/L）的患者是接受睾酮治疗的合适人选（表4）。

绝对禁忌症是未经治疗的乳腺癌和前列腺癌（PCa）。急性心血管事件以及未控制或控制不佳的充血性心力衰竭和严重的下尿路症状（LUTS）[国际前列腺症状评分（IPSS）评分>19]代表了其他禁忌证，因为关于睾酮治疗对这些患者的长期影响的信息不足[66]].如果静脉血栓栓塞家族史阳性，需要进一步分析以排除未确诊的易血栓形成-低纤维蛋白溶解症[94]。这些患者在开始睾酮治疗之前需要仔细咨询。> 54% 的红细胞压积 （HCT） 应根据临床情况需要停用睾酮治疗、减少剂量、改变配方和静脉注射，以避免任何潜在的心血管并发症。在开始睾酮治疗之前，应仔细评估较低的基线 HTC （48-50%），以避免治疗期间的病理性增加，特别是在高危男性中，例如慢性阻塞性肺病 （COPD） 或阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 （OSAS）。因此，弗雷明汉心脏研究显示，HCT>48%代表与冠状动脉疾病（CAD）风险和死亡增加相关的疾病，并且与心血管疾病相关[95]。最后，睾酮治疗抑制促性腺激素和内源性睾酮分泌以及精子发生。因此，睾酮治疗禁用于渴望生育能力的个体[96]。继发性性腺功能减退症的特征是促性腺激素水平低或不正常;因此，如果需要生育能力，则用FSH和LH类似物替代促性腺激素缺乏症[97]。

表4：睾酮治疗的主要禁忌症

睾酮治疗的结果

性功能障碍

性问题是性腺功能减退患者的主要症状[5，10，98，99]。一致的证据表明，性腺功能减退男性的睾酮治疗（总睾酮<12 nmol / L）可能对性生活的几个方面有益;相反，没有证据表明使用睾酮疗法治疗真角性功能障碍有益[53，85，100，101]。与使用的特定睾酮制剂相比，对性功能的有益作用似乎与睾酮水平正常化更相关[101，102]。

最近一项使用国际勃起功能指数（IIEF）[103]作为结局评估的可能工具，仅对安慰剂对照随机对照随机对照进行的meta分析显示，睾酮治疗可显著改善勃起功能（通过IIEF-勃起功能域评分测量），并且更严重的性腺功能减退症（即，总睾酮<8 nmol/L）的患者比轻度性腺功能减退症患者更有可能获得更好的改善（即， 总睾酮<12纳摩尔/升）。在方面观察到类似的结果;然而，代谢共病（如糖尿病和肥胖症）的存在降低了这些改善的幅度。特别是，仅睾酮治疗仅在轻度ED患者中产生临床有效结局[85]。与安慰剂相比，其他性功能参数，如、性高潮和总体满意度均有所改善[85]。患有糖尿病等共病的男性在睾酮治疗后，性功能通常表现为适度改善，并且可能需要同时使用磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5Is）来提高有效性[5，101]。然而，联合使用睾酮治疗和PDE5Is的具体有益效果尚不完全清楚[53]。同样，缺乏与睾酮治疗与其他ED药物治疗联合使用相关的信息[5，101]。

睾酮试验（TTrials）的性功能试验（关于睾酮治疗的最大安慰剂对照试验之一）记录了12项性活动指标中，有10项在老年（>65岁）性活动指标中持续改善，特别是在、手淫和夜间勃起的频率（由PDQ-Q4测量）[104]].改善幅度显示与血清总睾酮、fT和雌二醇水平的增加成正比，不可能显示阈值水平[105]。一项研究纳入了220名患有MetS且有或没有T2DM的男性，其中报告性问题的男性的性功能有所改善，IIEF评分有所改善，和性满意度具体增加[24]。

身体成分和代谢概况

与睾酮缺乏的男性相比，迟发性性腺功能减退症与脂肪量百分比更大、瘦体重更小相关[88]。低睾酮的主要作用是增加内脏肥胖，但也导致脂质在肝脏和肌肉中的沉积，并且与动脉粥样硬化有关[19]。一些已发表的数据表明，睾酮治疗可降低体脂百分比并增加瘦体重[106]。睾酮治疗也被发现可以降低腰围、体重和BMI，治疗12个月后这些效果更为突出[106-108]。一项超过2年的T4DM随机对照试验显示，与单独使用生活方式方案相比，接受睾丸激素治疗和生活方式方案的男性腰围、总脂肪量和腹部脂肪量减少幅度更大，总肌肉量和手臂肌肉量增加，非惯用手的力量增加[30]。体重有减轻的趋势，尽管这接近意义，但没有达到意义。后一种结果可能因肌肉质量的增加以及脂肪量的减少而加剧。然而，应该认识到，先前研究的结果主要来自注册和观察性试验，由于睾酮暴露的非随机分配存在选择偏倚的风险，这些试验具有重要的局限性。因此，RCTs的数据仅显示脂肪量和相同量的瘦体重有所改善，而体重没有任何改变[84]。

情绪、认知

几项观察性研究记录了抑郁症状、QoL降低和性腺功能减退之间的关系[109，110]。然而，性腺功能减退症与抑郁发病率之间的具体关系尚不清楚[110]。只有少数安慰剂对照随机对照研究了睾酮治疗在改善抑郁症状中的作用。来自Trials的数据显示，睾酮治疗可改善情绪和抑郁症状，这是使用多种仪器的持续措施[104]。然而，最终的影响在量级上很小。根据这些数据，现有研究的最大meta分析显示，来自27项RCT的1，890名性腺功能减退男性（基线总睾酮<12 nmol/L或fT<225 pmol/L）男性，证明睾酮治疗的阳性效果在症状较轻的患者中尤为明显[111]。关于T2DM中睾酮治疗的BLAST研究报告称，与无抑郁症男性相比，抑郁男性对性功能障碍症状的反应可能性较小[29]。

关于睾酮治疗对QoL影响的可靠数据有限。尽管最近的meta分析表明，与安慰剂相比，睾酮治疗的效果显著，但其幅度较低且异质性高，因此降低了该效果的科学价值[102，112]。

睾酮治疗在认知障碍患者中的作用更加不确定。TTrials评估了睾丸激素治疗对493名年龄相关记忆障碍患者的影响，以评估认知功能几个方面的可能改善。然而，最终结果未能证明睾酮治疗在改善认知功能方面有任何有益作用[104]。

3.6.2.4. 骨头

有证据表明，骨矿化需要在正常范围内循环使用性类固醇[113]。轻度性腺功能减退症与骨质减少/骨质疏松症之间的可能相关性较弱，而重度性腺功能减退症（总睾酮<3.5nM）通常与骨质流失和骨质疏松症相关，与患者年龄无关[113]。两项独立的meta分析显示，睾酮治疗对骨矿物质密度（BMD）有积极作用，其中在木材水平上的影响最高[114，115]。同样，来自Trials和T4DM研究的数据证实，睾酮治疗增加了性腺功能减退衰老男性的BMD。TTrial发现腰椎小梁骨的BMD升高[104]，而T4DM研究报告皮质骨增加更大[116]。两项研究中髋关节和脊柱BMD的变化相似。然而，现有数据不足以确定单独使用睾酮治疗对骨折风险的影响[113]。睾酮治疗作为抗吸收治疗的辅助手段，在骨折高风险的性腺功能减退患者中尚未确定。因此，抗吸收治疗必须是骨折高风险性腺功能减退男性的首选治疗。抗吸收治疗和睾酮治疗的组合应仅与性腺功能减退症相关症状联合使用。

活力和体力

睾酮在刺激肌肉生长和力量方面的作用已经确立。因此，雄激素-合成代谢类固醇（AAS）已被用作提高竞技体育体能的增强剂[117]。在这方面，睾酮治疗在性腺功能减退的男性中已被证明可以增加肌肉质量并减少脂肪量，对最终体重的影响有限[84]。尽管有这些证据，睾酮治疗在行动受限的老年男性中的作用尚不清楚。1999-2004年全国健康和营养检查调查[118]无法检测到总体循环睾丸激素水平与身体活动量之间的任何关联。然而，在非肥胖男性中，体力活动三分位数最高的人比三分位数最低的人具有低或低正常睾丸激素的可能性要小得多。来自Trials的数据表明，睾酮治疗并未显著增加6分钟步行距离增加>50 m的男性比例，或参加体功能试验的男性步行距离的绝对增加[104]。然而，当考虑Trials的整个种群时，报告了对这两个参数的显着但适度的积极影响[104]。类似的数据来自活力试验[104]。

睾酮治疗结果的证据和建议摘要

治疗的选择

生活方式的要素

如上所述，功能性性腺功能减退症通常与肥胖和代谢紊乱相关[119]。因此，减肥和改变生活方式应该是所有超重和肥胖男性性腺功能减退症的首选方法。之前的一项meta分析显示，低热量饮食能够通过增加总睾酮和fT、减少雌激素和恢复正常的促性腺激素循环水平来恢复肥胖相关的继发性性腺功能减退症[120]。最近更新的meta分析证实了这一点，该分析显示睾酮的增加与体重减轻显著相关[121]。类似的结果可以通过体力活动获得，这与计划运动的持续时间和获得的体重减轻有关[121]。然而，应该认识到，在低热量饮食和体力活动后观察到的睾丸激素水平增加很小（1-2 nmol）[120，121]。还应该认识到，60-86%的体重减轻在3年后恢复，75-121%在5年后恢复[122]。通过减肥手术可以使睾酮增加更多，根据体重减轻程度，平均增加约10 nmol/L[121]。生活方式的改变是肥胖管理的重要组成部分;然而，一些证据表明，与单独改变生活方式相比，睾酮治疗的肥胖男性从缓解与睾酮缺乏相关的症状中获益最多，而未接受治疗的男性则没有获益[97]。有限的证据表明，对于有症状的性腺功能减退男性，生活方式干预和睾丸激素治疗相结合可能会带来更好的结局[88]。如上所述的 T4DM 研究表明，在减少腰围以及总脂肪和腹部脂肪含量方面，超过 2 年的睾酮治疗联合生活方式干预优于单独生活方式干预。与单独进行生活方式干预相比，体重没有显著减轻[30]。

医疗制剂

有几种睾酮制剂可用（表5）。仍然缺乏不同睾酮产品之间的直接比较.睾酮治疗的候选人应充分了解所有可用睾酮制剂的可能风险和益处。最终选择应基于临床情况、睾酮制剂的可用性以及患者的需求和期望[123]。

口服制剂

睾酮与长链脂肪酸（十一酸睾酮;TU）使睾丸激素通过淋巴系统被肠道吸收，绕过肝脏代谢。自20世纪70年代以来，该制剂一直以油酸形式提供，并且最近在蓖麻油和丙二醇桂酸酯（TU帽）的混合物中重新配制，以使药物保持在室温下而不会降解[123]。主要限制与较差的生物利用度有关，生物利用度严重依赖于膳食脂肪含量[123]。最近，美国食品和药物管理局（FDA）批准了一种口服TU的新配方，其中包含一种充满液体的软胶囊，该胶囊具有多种胶囊强度（158毫克， 198毫克和237毫克）和多种剂量强度（158毫克，198毫克，237毫克，316毫克和396毫克），可提高口服可用性（https://www.fda.gov/media/110187/download，https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/206089s000lbl.pdf).在一项持续约4个月的开放标签研究（NCT02722278）中，接受TU caps配方的166名性腺功能减退男性中有145（87%）在治疗结束时平均总睾酮浓度在正常的真角内（https://www.fda.gov/media/110187/download）。但是，TU瓶盖化合物在欧洲不可用。

美甾酮是一种 5α-DHT 衍生物，可用于口服给药。与DHT一起，美甾酮不能转化为雌激素，只能在有限的时期和特定的适应症中使用，例如存在疼痛的男性乳房发育症。然而，缺乏全谱睾酮生物活性严重限制了其长期使用[123]。

3.6.3.2.2. 肠外制剂

可注射的睾酮制剂可根据其半衰期进行分类（表5）。丙酸睾酮是一种短期酯制剂，需要多次分馏剂量（通常为50mg，每2-3天一次），因此对其使用存在重大限制[123]。环戊酸酯和庚酸酯-T酯是短期制剂，需要每2-4周给药一次。在一些国家，含有混合睾酮酯（TU，异己酸酯，丙酸苯酯，丙酸 - Sustanon®）的配方，可以使睾酮更平稳地释放到循环中。使用这些较旧制剂与血浆睾酮浓度的较动有关，并且经常被患者报告为不愉快并可能导致不良反应，例如红细胞增多症[123，124]。更持久的TU注射制剂广泛可用[123];具有良好的安全性/益处，允许在6周负荷剂量后，以1，000mg的剂量维持正常稳定的睾酮水平，最初每12周一次，但可以根据3-5次注射后的谷（注射前水平）调整至10-14周的频率，以维持治疗范围内的水平（通常>12，<18 nmol/L）[123，125]。

透皮睾酮制剂

在可用的透皮制剂中，睾酮凝胶是最常用的制剂。凝胶迅速被角质层吸收，在皮下组织内形成一个储液槽，在每天单次施用后，睾酮从那里连续输送24小时。这些制剂已被证明可以使血清睾酮水平正常化，并具有出色的安全性[123]。特定装置和皮肤增强剂的引入导致药物的皮肤渗透性更好，从而减少潜在的不良反应。与传统的睾酮贴剂相比，局部皮肤不良反应有限，但它们可能允许在与皮肤表面密切接触时睾酮转移。穿衣服或将凝胶涂抹在通常不接触的皮肤表面（例如，大腿内表面）可以降低风险[123]。为了减少凝胶的总量和残留在皮肤上的残留量，引入了睾酮凝胶的新配方，睾酮浓度为1.62-2%[123]。另一种透皮睾酮制剂包括外用酒精类睾酮（2%）溶液，必须使用计量剂量施用器，每日一次，施用于腋下[123]。这种睾酮制剂在欧洲不可用。应监测睾酮水平以优化睾酮剂量。采血最好在凝胶施用后2-4小时进行，以吸收的睾丸激素的峰值水平作为足够治疗水平的参考。施用后睾酮的水平可能会有所不同，并且可能需要重复测量，特别是因为有时无意中，贴膜穿刺部位的皮肤可能会被凝胶污染，导致假性升高的结果。

在一些欧洲国家，DHT以水性醇2.5%凝胶的形式提供。它被迅速吸收，在2-3天内达到稳定状态。与美司特罗酮的报道类似，DHT不具有芳香化作用，但可用于治疗特定疾病，例如男性乳房发育症和微[123]。

3.6.3.2.4. 经粘膜配方

经颊睾酮制剂

睾酮颊系统在几个国家仍然可用。它由缓释粘膜粘连颊睾酮片剂组成，每天需要两次施用于上牙龈。片剂在口中不能完全溶解，必须在12小时后取出。该制剂已被证明可以在生理范围内恢复睾酮水平，伴有轻微或短暂的局部问题，包括牙龈水肿、水疱和牙龈炎[123]。

3.6.3.2.4.2. 经鼻睾酮制剂

用于鼻内给药的凝胶在一些国家/地区可用，包括美国和加拿大。它需要使用特定的计量泵每天给药两到三次。该应用快速、无创、方便，并避免了其他外用产品观察到的继发性移情[123]。

皮下贮库

睾酮颗粒的植入，在美国，英国和澳大利亚可用，代表了最长的睾酮制剂，持续4-7个月。然而，该手术是侵入性的，可能对患者没有吸引力[123]。

抗雌激素

抗雌激素，包括选择性雌激素受体 （ER） 调节剂 （SERMs） 和芳香化酶抑制剂 （AI） 已被建议作为超适应症治疗，以恢复功能性继发性性腺功能减退症或特发性不孕症患者的睾酮水平和生育能力。它们通过防止雌激素对HMG轴的下调起作用，因此在肥胖和代谢紊乱的男性中特别有用[121]。在后一种情况下，假设脂肪组织过量导致芳香化酶活性和雌激素水平升高，从而导致HPG受损[119]。由于其推定的作用机制，它们需要完整的HPG轴，并且由于HMG轴的有机损伤，它们不能在原发性性腺功能减退症或继发性性腺功能减退症中起作用。两种类型的SERMs（根据目标组织的不同，将ER与激动剂或拮抗剂作用结合）和AI（防止雄激素通过芳香化酶转化为雌激素）均已用于临床实践[123]。迄今发表的证据很差。所有这些产品都是超适应症治疗，SERMs由于其对静脉血管的激动作用，可能使男性易患静脉血栓栓塞[123]。在这种情况下，应警告患者静脉血栓栓塞的风险可能增加，尽管缺乏数据。长期使用这些药物可导致骨密度降低和骨质疏松症的发展，从而可能增加骨折风险。

促性腺激素

考虑到上述抗雌激素使用限制，促性腺激素治疗应被视为继发性腺功能减退症男性的标准治疗（表5）[123]。该治疗基于使用人绒毛膜促性腺激素（hCG），从孕妇的尿液中纯化。最昂贵的重组hCG（rhCG）和LH（rLH）制剂不具有临床优势[123]。根据对现有证据的荟萃分析，hCG应与FSH一起给药，因为联合治疗可获得更好的结局。与重组hCG类似，与尿源性制剂相比，重组FSH（rFSH）似乎没有任何优势[125]。有关使用促性腺激素的更多详细信息，请参见第10部分。

Table 5: Available preparations for hypogonadism treatment

NA = 不适用。

LOH治疗选择的证据摘要及建议

性腺功能减退症管理的安全性及随访

性腺功能减退症和生育问题

性腺功能减退症的药理学管理的目的是增加睾丸激素水平。第一选择是给予外源性睾酮。然而，虽然外源性睾酮对性腺功能减退症的临床症状有益，但它抑制垂体分泌促性腺激素，导致精子发生受损和精子细胞成熟[126]。因此，睾酮治疗禁用于寻求生育治疗的性腺功能减退男性[96]。当存在继发性性腺功能减退症时，促性腺激素治疗可维持正常的睾酮水平并恢复精子产生[5]。

男性乳癌

体外和体内研究清楚地证明，睾酮和/或其通过不同机制和途径转化为E2对乳腺癌生长的显著影响[127]。因此，SERMs的使用仍然是该癌症治疗的重要治疗选择[127]。没有关于睾酮治疗在成功治疗男性乳腺癌患者中的作用的信息;因此，治疗和活动性男性乳腺癌应被视为睾酮治疗的绝对禁忌症。

下尿路症状/良性前列腺增生

基于前列腺生长依赖于雄激素存在的假设，从历史上看，睾酮治疗在历史上引起了一些担忧，即与前列腺肥大相关的良性前列腺增生（BPH）患者LUTS加重的可能性[93，128]。然而，临床前和临床数据表明，雄激素水平低而非高可能会降低膀胱容量，改变组织组织结构，降低平滑肌与结缔组织的比例，从而损害泌尿动力学[93，128]。

一项对 60 名接受睾酮治疗 6 个月的患者的试验显示，尽管前列腺特异性抗原 （PSA） 水平升高，但排尿后残余尿液和前列腺体积没有显著差异，而通过 IPSS 测量的储存症状显著改善。治疗前前列腺体积越大，LUTS改善的预测因素就越大[129]。一项长期研究纳入了428名接受睾酮治疗8年的男性，结果显示IPSS有显著改善，最大流速（Qmax）和残余尿量无变化，但前列腺体积也显著增加[130]。来自男性性腺功能减退症登记处（RHYME）的类似数据，包括999例随访3年的患者，与未治疗的患者相比，接受睾酮治疗的男性的PSA水平或总IPSS均无差异[131]。意大利一家登记处（SIAMO-NOI）报告了类似的结果，该登记处收集了来自15个中心的432名性腺功能减退男性的数据[132]。Meta分析未发现接受睾酮或安慰剂治疗的患者之间的LUTS有显著变化[133-139]。根据最新的文献，没有理由不鼓励对 BPH/LUTS 性腺功能减退患者进行睾酮治疗，并且有证据表明雄激素给药的益处有限。唯一需要关注的焦点是重度LUTS患者（IPSS>19），因为他们通常被排除在随机对照试验之外，因此限制了睾酮治疗在特定情况下的长期安全性数据[93]。

前列腺癌 （PCa）

相当多的观察性研究未能证明循环较高的睾酮水平与PCa之间存在任何关联[140]。相比之下，调查低水平睾酮与PCa风险之间关系的研究发现，fT水平非常低的男性发生低至中度PCa的风险降低，但发生高级别PCa的机会却不显著增加[140]。这种奇特的模式也被报告在卫生专业人员随访研究、前列腺癌预防试验（PCPT）和杜他雄胺减少前列腺癌事件（REDUCE）等试验中，其意义程度不同[141]。

最新的荟萃分析，包括27项安慰剂对照的随机对照，发现没有证据表明睾酮治疗一年后PSA水平升高。在考虑11项报告PCa发生率的研究时，荟萃分析没有发现PCa风险增加的证据。然而，1年的随访可能被认为太短，无法对PCa发生的风险得出明确的结论。此外，该分析仅限于随访>1年的研究，但未发现PSA水平有显著变化，PCa风险未增加[134]。在3项独立的登记研究中，>1000例患者接受了睾酮治疗，其中5年的中位随访后，PCa的发生率始终低于一般人群的报告发病率[142]。最近的一项大型观察性研究报告了类似的结果，包括10，311名接受睾酮治疗的男性和28，029名对照组，中位随访5.3年[143]。同一项研究还显示，与对照组相比，睾酮治疗累积剂量暴露量最高三分位数的男性的PCa风险降低[143]。

关于PCa幸存者，尚未确定复发和进展风险的安全性。文献中可用的数据有限，大多数病例系列无法提供足够的数据来得出明确的结论（例如，随访不足，样本量小，缺乏对照组，研究人群和治疗方案的异质性等）。最近，一项meta分析纳入了13项研究，包括608例患者，其中109例有高危PCa病史，随访时间为1-189.3个月[145]，提示睾酮治疗并未增加生化复发的风险，但现有证据不足，限制了数据解释[145]。类似的考虑因素可以从另一项纳入21项研究的更大规模的meta分析中得出[146]。重要的是要认识到，所分析的大多数研究纳入了格里森评分<8的低风险患者[145]。

总之，最近的文献并不支持接受睾酮治疗的性腺功能减退男性的PCa风险增加。尽管晚期PCa男性必须避免睾丸激素给药，但PCa幸存者雄激素给药安全性的长期前瞻性数据不足[146]，且无复发，因此在选择治疗有症状的性腺功能减退男性时应谨慎。具体而言，应充分告知患者，在这种情况下睾酮治疗的长期效果尚不清楚，需要进一步检查。如果在开始睾酮治疗之前没有检测到隐匿的PCa，治疗可能会揭开PSA在6-9个月内早期升高检测到的癌症。由于缺乏强有力的基于证据的安全性数据，应与患者充分讨论在既往接受过 PCa 治疗的有症状性腺功能减退男性中可能使用睾酮治疗，并仅限于低风险个体。

心血管疾病

有证据表明，性腺功能减退的男性发生CVD的风险增加[75，147]。LOH是否是动脉粥样硬化的原因还是后果尚未明确确定。迟发性性腺功能减退症与CV危险因素相关，包括中心性肥胖、胰岛素抵抗和高血糖、血脂异常（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和低HDL胆固醇升高）、血栓前倾向和慢性炎症状态[147]。动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，可将促炎细胞因子释放到循环中，已知其抑制HMG轴释放的睾丸激素。来自MetS和/或T2DM男性睾酮治疗的随机对照试验的证据表明，CV风险有一定的益处，包括降低中枢性肥胖、胰岛素抵抗、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇以及抑制循环细胞因子[14，23-25，29，147]。然而，由于这些研究的模棱两可性质，睾酮治疗不能推荐用于特定症状以外的适应症。

已发表的数据显示，LOH与全因和CVD相关死亡率的增加有关[12，148-151]。一项meta分析支持这些研究，该分析得出结论，性腺功能减退症是心血管疾病发病率[138]和死亡率的危险因素[152]。重要的是，与经血管造影证实冠状动脉疾病的真角男性相比，睾酮水平低的男性早期死亡的风险是其两倍[147]。纵向人群研究报告称，与睾酮处于正常范围的上四分位数的男性相比，睾酮处于正常范围的上四分位数的男性的CV事件数量较少[148]。PCa的雄激素剥夺治疗与CVD和猝死的风险增加有关[153]。相反，两项长期流行病学研究均报道了血清睾酮水平正常男性的CV事件减少[154，155]。勃起功能障碍与心血管疾病独立相关，可能是动脉粥样硬化男性的首次临床表现。

如果男性性腺功能减退症和/或 ED 可能有潜在的心血管疾病，则应提示对其心血管风险状况进行个体评估。对于既往存在 CVD 的男性和接受雄激素剥夺治疗的患者，应评估和治疗个体危险因素（例如生活方式、饮食、运动、吸烟、高血压、糖尿病和血脂异常）。初级保健临床医生可以控制心血管风险的降低，但积极开具睾酮治疗处方的临床医生应适当告知患者[98]。如果合适，可以将其转诊至心脏病专家进行风险分层和合并症治疗。

没有随机对照试验对睾酮治疗是否影响CV结局提供明确的答案。老年男性的TTrial （n=790）[156]、TIMES2（n=220）[24]、MetS和T2DM男性的BLAST研究以及老年男性的虚弱前期研究——所有1年持续时间和T4DM 2年研究均未显示主要心血管不良事件（MACE）有任何增加[24，27，30，156，157]。在这种情况下，MACE被定义为CV死亡，非致命性急性心肌梗死，急性冠脉综合征，中风和心力衰竭的复合物。在接受睾酮治疗的已知心脏病男性中，3-12月的随机对照试验未发现MACE增加，但报告心肌缺血、心绞痛和功能性运动能力有所改善[158-160]。一项大型队列研究（n=20，4，857名男性）发现，透皮凝胶或肌内注射睾酮均与有或不患有流行心血管疾病的男性复合心血管结局风险增加有关（平均随访4.3年）[161]。欧洲药品管理局（EMA）表示，“代表欧盟成员国的监管机构人类相互承认和分散程序协调小组（CMDh）一致同意，没有一致的证据表明缺乏激素的男性睾丸激素的心脏问题风险增加（这种情况称为性腺功能减退症）。然而，产品信息应根据现有最新的安全性证据进行更新，并警告在用这些药物治疗男性之前，应通过体征和症状以及实验室检查来确认睾酮缺乏[162]。

总体而言，与MACE一样，目前来自介入性研究的现有数据表明，睾丸激素治疗长达3年的风险没有增加[163-166]。目前发表的证据的权重报告说，在睾酮水平正常化的患者中，睾丸激素治疗对诊断为性腺功能减退症的男性具有中性或有益的作用。这些发现对于3年疗程的睾酮治疗来说足够可靠，此后没有可用的研究可以排除进一步或长期的CV事件[167，168]。

心力衰竭

睾酮治疗禁用于患有严重慢性心力衰竭的男性，因为液体潴留可能导致病情恶化。一些研究（包括12个月持续时间之一）显示，中度慢性心力衰竭男性可能受益于低剂量的睾酮，这些睾酮达到中度正常范围的睾酮水平[159，169，170]。如果决定治疗慢性心力衰竭男性的性腺功能减退症，则必须仔细随访患者，并进行临床评估，并定期进行睾丸激素和血细胞比容测量。一个有趣的观察结果是，未经治疗的性腺功能减退症增加了心力衰竭男性的再入院率和死亡率[171]。

红细胞增多症

红细胞压积升高是睾酮治疗最常见的不良反应。刺激红细胞生成是一种正常的生物学作用，可增强向睾酮敏感组织（例如，横纹肌、平滑肌和心肌）输送氧气。任何高于正常红细胞压积范围的升高通常在睾酮治疗开始后 3 至 12 个月之间变得明显。然而，红细胞增多症也可能发生在睾丸激素剂量增加、从局部给药转向胃肠外给药以及合并症的发展之后，这与红细胞压积的增加有关（例如，呼吸系统疾病或血液系统疾病）。

没有证据表明红细胞比容增加至54%（含54%）会引起任何不良反应。如果红细胞压积超过54%，则CV事件和死亡率存在睾酮独立但相关性较弱的上升[95，172-174]。任何关系都是复杂的，因为这些研究是基于具有继发性红细胞增多症的任何原因的患者，其中包括吸烟和呼吸系统疾病。目前尚无针对仅睾酮诱发的红细胞增多症男性的特异性研究。

3项大型研究未显示任何证据表明睾酮治疗与静脉血栓栓塞风险增加有关[175，176]。然而，一项研究显示，增加的风险在开始睾酮治疗后6个月达到峰值，然后在随后的一段时间内下降[177]。没有研究报告是否监测红细胞压积、睾酮和/或E2水平。高内源性睾酮或E2水平与静脉血栓栓塞风险增加无关[178]。一项研究报告了42例静脉血栓栓塞，其中40例被诊断为潜在的易栓症（包括凝血因子V Leiden缺乏症、凝血酶原突变和同型半胱氨酸尿症）[179]。在一项关于慢性稳定型心绞痛患者睾酮治疗的随机对照试验中，通过评估组织纤溶酶原激活物或纤溶酶原抑制剂-1酶活性或纤维蛋白原水平，对凝血没有不良影响[180]。一项关于睾酮治疗随机对照试验的meta分析报告称，静脉血栓栓塞通常与潜在的未确诊的易栓症-纤维蛋白低分解障碍有关[94]。然而，另一项meta分析和随机对照试验的系统评价发现，睾酮替代治疗与静脉血栓栓塞风险增加无关[181]。睾酮治疗如果基线水平接近开始前的正常上限，则更容易发生红细胞压积升高。睾酮治疗后红细胞压积升高的额外风险包括基线时吸烟或呼吸系统疾病。较高的红细胞压积更常见于胃肠外制剂，而不是局部制剂。对于已有CVD的男性，建议在开始睾酮治疗之前，在开始睾丸激素治疗和监测睾酮以及红细胞比容之前，明确诊断为性腺功能减退症，并给予额外的谨慎。

在没有合并症或急性CV或静脉血栓栓塞的情况下，血细胞压积升高可以通过减少睾酮剂量，改变配方或通过静脉切除术（500 mL）升高的血细胞比容非常高来控制，即使必要时重复，通常不需要停止睾酮治疗。

阻塞性睡眠呼吸暂停

没有证据表明睾酮治疗可导致睡眠呼吸暂停的发作或恶化。在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停方面，持续气道正压通气（CPAP）和睾酮凝胶联合治疗比单独使用CPAP更有效[182]。一项RCT显示，与安慰剂相比，重度睡眠呼吸暂停男性的睾酮治疗在治疗7周后血氧饱和度指数和夜间低氧血症均有所下降，但这种变化在治疗18周后并不明显，且与基线睾酮水平无关联[183]。

3.7.8. 跟进

睾酮治疗以特定的时间依赖性方式缓解男性性腺功能减退症的症状和体征。TTrials清楚地表明，睾酮治疗早在开始治疗后3个月就改善了性症状[104]。Meta分析也得出了类似的结果[53，94]。因此，应在治疗 3 个月后计划进行第一次评估。根据患者特征以及生化检测结果，可在 6 个月或 12 个月时安排进一步评估（见下文）。表6总结了睾酮治疗期间应监测的临床和生化参数。

Trials were designed to maintain the serum testosterone concentration within the normal range for young men (280–873 ng/dL or 9.6-30 nmol/L) [104]. This approach resulted in a good benefit/risk ratio. A similar approach could be considered during follow-up. The correct timing for evaluation of testosterone levels varies according to the type of preparation used (Table 5). Testosterone is involved in the regulation of erythropoiesis [124] and prostate growth [93], hence evaluation of PSA and haematocrit should be mandatory before and during testosterone therapy. However, it is important to recognise that the risk of PCa in men aged < 40 years is low. Similarly, the mortality risk for PCa in men aged > 70 years is not been considered high enough to warrant monitoring in the general population [184]. Hence, any screening for PCa through determination of PSA and DRE in men aged < 40 or > 70 years during testosterone therapy should be discussed with the patients.

基线和至少每年的糖代谢谱评估可能是一个合理的考虑因素，特别是在功能性性腺功能减退症的治疗方面。睾酮治疗可能对性腺功能减退、骨折风险低或中度男性有益[113];因此，在基线和睾酮治疗后18-24个月，也可考虑双能X射线吸收测定法（DEXA）骨扫描，尤其是更严重的性腺功能减退症患者[113]。

直肠指检可以发现前列腺异常，即使在PSA值正常的男性中也可能存在。因此，在基线和睾丸激素治疗期间，所有男性都必须进行DRE治疗。

由于PSA升高或前列腺异常而停止睾酮治疗或进行前列腺活检的决定应基于当地的PCa指南。人们普遍认为，睾酮治疗期间红细胞压积>54%的任何增加都需要治疗戒断和放血，以避免潜在的不良反应，包括静脉血栓栓塞和CVD，特别是在高危人群中。对于相关临床后遗症风险较低的患者，可通过减少睾酮剂量和与静脉切除术一起切换配方来替代治疗这种情况。应仔细调查静脉血栓栓塞阳性家族史，并建议患者进行睾酮治疗，以避免/预防易栓症-低纤维蛋白溶解[94]。最后，对于预先存在心血管疾病或心血管疾病风险较高的男性，应谨慎行事。

表6：睾酮治疗期间要检查的临床和生化参数

睾酮治疗中危险因素的证据和建议摘要