早期GBM增厚,并不会过多影响小球的导水率,但长期GBM刚度、可变形性的改变,会减少足细胞黏附并促进足细胞脱离
C>P<C第144弹
44岁女性,17年的 I 型糖尿病,因持续大量蛋白尿入院。在过去 10 年中,HbA 1c水平通过常规胰岛素治疗保持在 11.5-14.0% 左右,有增殖性糖尿病视网膜病变
体检:身高 162 厘米,体重 56 公斤,血压 170/90 mmHg,有中度胫前凹陷性水肿
实验室检查:
HbA 1c 11.4%,血清白蛋白 3.1 g/dL,血钾 4.3 mmol/L
Scr 70.7 μmol/L,尿蛋白排泄量为 2.9 g/d,Ccr 86 mL/min
1免疫荧光
IgG+, 沿GBM 呈线状,其余为阴性
2光镜
系膜区基质弥漫性增生,结节性改变不明显。间质有水肿和纤维化
3电镜
足突部分融合,未发现线粒体异常
Q
诊断与鉴别诊断?
诊断与随访
诊断:
糖尿病肾病
随访:
患者接受低蛋白饮食和钠限制(1500 kcal/d,蛋白质 40 g/d,NaCl 7 g/d),继续使西拉普利 1 mg/d,并开始使用利尿剂(呋塞米 20 mg/d。在肾活检后,开始自我监测血糖的胰岛素积极强化治疗。25 个月后,呋塞米的剂量减至 10 mg/d,西拉普利的剂量减至 0.5 mg/d,在 57 个月时开始使用氯沙坦25 mg/d
开始多靶点强化治疗的 4 个月内,HbA1c水平在 4 个月内降至 7% 以下,大量蛋白尿消失
HbA1c 在 5 年内保持 6.8 ± 0.1%;UAE 在 4 年内恢复正常 (<30 mg/L) ;血压在 12 个月时逐渐降至 100/68 mmHg,其后收缩压保持在116 ± 4 mmHg,舒张压:68 ± 2 mmHg;18个月后,Ccr从86 mL/min下降到62 mL/min,随后逐渐升高,在78 个月后为108 mL/min (1.80 mL/s)
在第一次活检后的五年后做了第二次肾活检,荧光下沿 GBM 的 IgG 染色消失;光镜下系膜基质显着减少(系膜基质/肾小球面积 29.2 ± 1.9% vs 第一次的 42.0 ± 4.0%),每个肾小球的毛细血管腔数量增加(77 ± 12 vs 第一次的 47 ± 11),间质纤维化得到改善;电镜下GBM增厚显着改善
该病例提示对I型DN,在合适的时机给与多靶点强化治疗可以逆转形态学和功能学异常
DN中的 GBM 增厚
GBM的成分在发育当中是有所改变的(见下图)。虽然GBM的基质成分可以由内皮细胞和足细胞合成,但主要由足细胞合成为主。GBM的改变与足细胞损伤休戚相关
在多种牵涉到GBM与足细胞联接的转基因小鼠,例如integrin-α3 knockout,syndecan-4 knockout,TIMP3 knockout,podocyte-specific insulin receptor knockout,syndecan-4 knockout,podocyte-specific activation of mTOR complex 1小鼠中,即便没有血糖改变,也会有GBM的增厚。在老年大鼠中,GBM也明显增厚(305±2 vs 年轻大鼠 129±2 nm)。说明在非糖尿病的状态下,人的肾活检中也可能观察到GBM的增厚
在DN早期,GBM 的增厚可以先于蛋白尿发作。这时候在扫描电镜(SEM)下,观察到 肾小球和足细胞体体积有适度增加
在DN晚期,GBM进一步增厚,甚至裸露。在SEM下,见“火山口状”改变
糖尿病早期的代谢紊乱导致的足细胞损伤,产生的晚期糖基化产物对基质的修饰和破坏,以及其他机械张力等因素,导致GBM基质产生>降解,GBM增厚
早期GBM增厚,并不会过多影响小球的导水率,但长期GBM刚度、可变形性的改变,会减少足细胞黏附并促进足细胞脱离
上期发散性思维的问题
线粒体细胞病中最常见的肾脏疾病是:
A. 肾血管疾病
B. 慢性间质性肾炎
C. 近端肾小管病变
D. 肾小球病
E. 以上都不是
回答
C
本期发散性思维的问题
在DN早期,非纤维化区的小管基底膜(TBM)是否也会增厚?
参考文献
1.Diabetes Res Clin Pract. 2009 Mar;83(3):295-9
2.Sci Rep. 2018 Mar 20;8(1):4909
3.Nephrol Dial Transplant. 2004 Apr;19(4):805-11
4.Nat Rev Nephrol. 2021 Feb;17(2):112-127
5.Am J Physiol Renal Physiol. 2016 Nov 1;311(5):F831-F843
6.Kidney Int. 1998 Mar;53(3):754-61
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