【新药进展】乙肝新药GSK3228836研究进展总结

编者按：GSK3228836（GSK836，Bepirovirsen）是由GSK Biologicals和Ionis Pharmaceuticals 共同研发的用于治疗慢性乙型肝炎的反义寡核苷酸药物，目前处于临床II期阶段。最近在Clinical Pharmacology in Drug Development上发表了临床前及I期研究结果，显示健康受试者给予单剂和多剂GSK836后具有可接受的安全性和良好的PK特性。2021年10月在Nature Medicine上发表的IIb期研究表明GSK836能快速有效降低初治和经治慢乙肝患者的HBsAg水平；今年EASL2022大会上披露的IIb期研究B-clear中期结果再次证实了GSK836对初治和经治慢乙肝患者HBsAg的有效作用，但两项II期研究也均显示GSK836停药或减量后HBsAg会出现回升，GSK836的持久疗效有待进一步研究。

研究一

GSK836在HBV转基因小鼠和健康受试者中的临床前及I期研究结果

研究方法

01   临床前研究

在稳定表达HBV的HepG2.2.15细胞中给予16 - 250 nM的GSK836，给药后96小时分离并测量HBV RNA、HBV DNA和相关病毒蛋白水平。7 - 12周龄的雄性HBV转基因小鼠皮下注射22 mg/kg/wk、50 mg/kg/wk的GSK836或生理盐水，连续给药4周，最后一次给药后3天处死小鼠，测量肝组织中HBV RNA和HBV DNA水平以及血清中HBsAg和HBeAg水平。

02  

I期研究

单中心、随机双盲、安慰剂对照I期研究共纳入28例健康受试者，其中16例参与单剂量研究，以3：3：3：3：4的比例分别皮下注射75 mg（队列A）、150 mg（队列B）、300 mg（队列C）、450 mg（队列D）GSK836或安慰剂治疗，随访30天；12例受试者参与多剂量研究，以3：3：3：3的比例在第1、4、8、11、15和22天分别皮下注射150 mg（cohort M1）、300 mg（cohort M2）、450 mg（cohort M3）GSK836或安慰剂共6剂，治疗结束后随访13周。评估单剂量和多剂量给药后的安全性、耐受性和药代动力学。

研究结果

01 临床前研究  

GSK836以剂量依赖性方式降低了HepG2.2.15细胞培养物中总HBV RNA、HBV DNA以及HBsAg、HBeAg水平，其降低HBV RNA的半数有效浓度为31 nM。HBV转基因小鼠接受50 mg/kg/wk GSK836后，肝脏HBV RNA和HBV DNA分别减少了90%和99%；血清HBsAg和HBeAg水平呈剂量依赖性降低并在4周测试期间维持较低水平，其中血清HBsAg最大降幅达99%（2 log）。临床前转基因小鼠模型显示，减少90%的HBsAg水平的有效剂量约为20 mg/kg，相当于人血浆PK暴露剂量280 mg（4 mg/kg），以上数据将支持临床剂量的选择。

HBV转基因小鼠接受生理盐水或GSK836（Bepirovirsen）治疗4周后HBsAg水平呈剂量依赖性降低

02

I期研究

单剂量及多剂量下所有剂量水平的GSK836均被迅速吸收并分布到外周组织，Tmax为3 - 8小时，Cmax和AUC随剂量的增加而增加。多剂量组中第一次和第六次给药后血浆暴露量、浓度-时间曲线相似，表明重复给药后不存在药物蓄积（第22天达稳态）。GSK836在体内消除缓慢，平均终末血浆半衰期为22.4 - 24.2天。在给药后的最初24小时内，原形药物的肾消除< 2%给药剂量，与单剂量相比，多剂量给药后观察到更高的尿排泄，表明存在累积尿排泄。

健康受试者中GSK836的血浆PK参数

（单剂量和多剂量队列）

所有队列中共报告了197例治疗中出现的AE，单剂量和多剂量队列相似，所有AE中99%为轻度，65%为局部注射部位反应，如注射部位疼痛、压痛、红斑、瘙痒或肿胀等。单剂量队列中5例受试者（5/12）和多剂量队列中6例受试者（6/9）出现C-反应蛋白（CRP）水平无症状升高至> 10 mg/L的不良事件。所有受试者中有5例（5/21）出现ALT升高至正常值上限，但均无临床症状并在随访期间恢复至基线水平。  

研究结论

健康受试者以单剂和多剂形式给予GSK836后显示出可接受的安全性和良好的PK特性，支持进一步在慢乙肝受试者中评估每周剂量高达450 mg GSK836的疗效。

研究二

GSK836在慢乙肝患者中的II期随机对照研究结果

研究方法

随机双盲、安慰剂对照的II期研究（NCT02981602）从香港和韩国的七个研究中心纳入31例血清HBsAg ≥ 50 IU/mL的慢乙肝患者，其中24例初治患者随机分配至GSK836 150 mg（n = 6）、300 mg（n = 12）或安慰剂组（n = 6），7例NA经治患者随机分配至GSK836 300 mg（n = 5）或安慰剂组（n = 2），所有剂量组患者分别于第1、4、8、11、15、22天皮下注射给药共6剂，治疗完成后随访26周，初治患者在随访期间接受NA治疗，经治患者在整个研究期间接受NA治疗。评估GSK836治疗后的安全性和疗效。

研究结果

TEAEs大多为轻度或中度，最常见的TEAE为注射部位反应。初治患者中，GSK836和安慰剂组分别有61.1%（11例）和50.0%（3例）经历了一次或多次TEAE；NA经治患者中，GSK836和安慰剂组分别有60.0%（3例）和50.0%（1例）经历了一次或多次TEAE。慢乙肝患者在首剂GSK836后观察到CRP 升高，第4天达峰值，第8天基本恢复。GSK836治疗组有8例初治患者和3例NA经治患者出现短暂的、可自行缓解的ALT急性升高（≥ 2 × ULN）。

初治患者中，第29天300 mg组、150 mg组HBsAg相比基线平均下降1.56 log10 IU/mL和0.50 log10 IU/mL，300 mg组中有50%（6例）获得HBsAg下降≥ 1.0 log10 IU/mL，其中3例下降≥ 3.0 log10 IU/mL，2例获得HBsAg清除。1例HBsAg清除患者第85天可检出HBsAg水平为0.14 IU/mL；另1例HBsAg清除患者第140天可检出HBsAg水平为0.14 IU/mL。第29天300 mg组、150 mg组HBV DNA相比基线平均下降1.66 log10 IU/mL和0.38 log10 IU/mL，300 mg组中6例HBsAg下降≥ 1.0 log10 IU/mL的患者其HBV DNA下降> 0.5 log10 IU/mL，3例HBsAg下降≥ 3.0 log10 IU/mL 的患者其HBV DNA下降> 3 log10 IU/mL，其中1例实现HBV DNA阴转。

NA经治患者中，第29天300 mg组HBsAg相比基线平均下降1.99 log10 IU/mL，4例完成300 mg治疗的患者中有3例HBsAg下降≥ 3.0 log10 IU/mL，其中2例获得HBsAg清除（1例在第29天，1例在第36天）。1例HBsAg清除患者第85天可检出HBsAg水平为0.14 IU/mL，另1例HBsAg清除患者第211天可检出HBsAg水平为0.12 IU/mL。

HBeAg阳性和阴性患者的HBsAg、HBV DNA水平均有下降，但HBeAg阴性相比阳性患者在基线的HBsAg和HBV DNA水平更低，治疗后下降幅度也更大。

 慢乙肝患者基线和第29天的HBsAg和HBV DNA水平

血清HBsAg和HBV DNA的变化

研究结论

GSK836可诱导初治和NA经治慢乙肝患者HBsAg的快速下降，结合良好的安全性，值得进一步在更大的慢乙肝患者群体中研究该产品的更优剂量、疗程和持续疗效。

研究三

GSK836治疗核苷经治和初治慢乙肝患者的IIb期中期研究结果

研究方法

多中心、随机、部分双盲（研究者非盲）、平行队列IIb期研究（B-Clear，NCT04449029）纳入227例NA经治和230例初治慢乙肝患者，经治和初治患者均以3：3：3：1的比例随机分配至队列1 - 4，接受不同剂量和疗程的GSK836或安慰剂治疗，具体分组和给药方案如下，在24周评估达到HBsAg < LLOQ且HBV DNA < LLOQ的患者比例及安全性。

研究结果

核苷经治患者中，队列1-4分别有28%、17%、9%和14%的患者实现HBsAg < LLOQ且HBV DNA < LLOQ；3%的患者报告了严重的AEs（SAEs），而与治疗相关的SAEs发生率< 1%，各治疗组间AEs无临床意义差异。

 核苷经治患者不同时间点HBsAg < LLOQ、≥ LLOQ -<100 IU/mL、≥ 100 IU/mL的患者百分比  

初治患者中，队列1-4分别有29%、13%、7%和0%的患者实现HBsAg < LLOQ且HBV DNA < LLOQ；4%的患者报告了严重的AEs（SAEs），1%的患者报告了治疗相关的 SAEs，各治疗组间AEs无临床意义差异。

 初治患者不同时间点HBsAg < LLOQ、≥ LLOQ -<100 IU/mL、≥ 100 IU/mL的患者百分比

研究结论

300 mg GSK836持续给药24周可使28%的核苷经治患者和29%的初治患者实现HBsAg清除和HBV DNA阴转，但从2 - 3组结果可发现，GSK836减量或停药，HBsAg清除的患者会逐步发生HBsAg复阳，目前也正在评估这种应答的持久性。

有关GSK836的其他联合研究进展

   肝霖君有话说

本文两项IIb期研究均显示GSK836能快速并显著降低HBsAg水平并使相当比例的患者实现HBsAg清除，基于此，网络上一片GSK836可以治愈乙肝，乙肝特效药出现的激进声音出现。肝霖君不得不进行科学且冷静的分析，从GSK836减量治疗或停药随访期间可观察到HBsAg复阳，持久性有待考察。GSK负责药物开发的副总裁Corsico博士也指出：能否取得最终的功能性治愈，还需要评估该疗法的效果是否持久。

随着慢乙肝临床治愈的快速发展和深入探索，临床治愈的持久性也越来越受关注。多项研究证实，基于（PEG）IFNα治疗获得HBsAg清除后持久性良好，巩固治疗时间、治疗结束时HBsAb水平、HBcAb水平等与HBsAg清除持久性相关。目前GSK836联合PEG IFNα和NA的IIb期研究正在进行当中，这是一项覆盖11个国家的全球多中心、随机、开放标签研究，已完成招募工作；此外，GSK836联合治疗性疫苗GSK3528869A或GSK4388067A的II期研究正在招募中，GSK836联合PAPD5/7抑制剂GSK3965193的I/II期研究也在招募中，以期进一步提高临床治愈率。

参考文献（向上滑动查看更多内容）

[1] Han K, Theodore D, McMullen G, et al. Preclinical and Phase 1 Assessment of Antisense Oligonucleotide Bepirovirsen in Hepatitis B Virus-Transgenic Mice and Healthy Human Volunteers: Support for Clinical Dose Selection and Evaluation of Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Single and Multiple Doses. Clin Pharmacol Drug Dev. 2022 Aug 16. Epub ahead of print.

[2] Yuen MF, Heo J, Jang JW, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med. 2021 Oct;27(10):1725-1734.

[3] Lim SG, Pojoga C, Janssen H, et al. Efficacy and safety of bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B virus infection not on stable nucleos (t)ide analogue therapy: interim results from the randomised phase 2b B-Clear study. EASL2022. Abstract (SAT452).

[4] Yuen MF, Plesniak R, Lim SG, et al. Efficacy and safety of bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B virus infection on stable nucleos (t)ide analogue therapy: interim results from the randomised phase 2b B-Clear study. EASL2022. Abstract (SAT453).