尿路感染和感染性结石

Urinary Infection and Struvite StonesStroup, S.P., Auge, B.K. (2010). Urinary Infection and Struvite Stones. In: Rao, N., Preminger, G., Kavanagh, J. (eds) Urinary Tract Stone Disease. Springer, London. 

尿路感染和鸟粪石

鸟粪石也称为感染性结石，化学成分为磷酸铵镁，含或不含碳酸钙。它们被命名为“感染结石”，因为它们与尿素分解细菌有关，尿素分解细菌将尿素降解为铵和二氧化碳，从而为大型分支肾结石的形成提供了主要基质。最重要的脲酶生产者包括变形杆菌属、假单胞菌属、克雷伯氏菌属和葡萄球菌属物种。此外，许多这些生物体产生的细菌内毒素有助于形成生物膜，从而捕获阳离子并促进结晶。众所周知，鹿角结石会迅速生长，在某些情况下会长到 4-6 周。除了尿素分解外，尿淤滞也可能导致结石形成，如尿流改道、输尿管肾盂交界处 (UPJ) 梗阻、膀胱出口梗阻或神经源性排尿功能障碍患者。感染性结石的管理包括抗生素给药和完全去除结石。在绝大多数患者中，保留的碎片倾向于与肾结石的再生有关，这表明需要积极的治疗方法。

1.前言

自文明开始以来，鸟粪石结石就一直困扰着人类，可追溯到大约 7000 年前的古埃及时代。1 1901 年，G. Elliot Smith 在现今埃及阿比多斯附近的 Al Amrah 的史前墓穴中发现了膀胱结石，其年代可追溯到公元前 4800 年左右。它是在一个 16 岁男孩的坟墓中发现的。结石呈黄色，有尿酸核和草酸钙和磷酸铵镁同心叠层。它于 1905 年由 Shattock 首次描述，并被放置在伦敦皇家外科学院的博物馆中。这块石头被挖掘工人的镐打破，但估计直径为 6.5 厘米。后来博物馆在 1941 年遭到直接炸弹袭击时被摧毁。公元前 387 年，希波克拉底首次记录了尿路感染、尿路结石和腹股沟脓肿之间的关联。2000 多年后的 1817 年，Marcet 报告了磷酸盐结石与感染、氨和碱性尿液的关联。1901 年，布朗提出分解尿素的细菌是造成尿氨、碱度和最终结石形成的原因。

鸟粪石是瑞典地质学家 Ulex 在研究蝙蝠鸟粪后于 1845 年首次发现的。他以他的朋友和导师、十九世纪的俄罗斯外交官和博物学家 Baron von Struve (1772–1851) 的名字命名它。鸟粪石是一种结晶物质，由磷酸铵镁（MgNH 4 PO 4 ∙6H 2 O）组成。5 Von Struve 于 1807 年出版了最早的学术地质著作之一，题为“矿物学回忆录”。

鸟粪石尿结石也被称为“感染性结石”和“三磷酸盐”结石。对这些结石的早期化学分析表明存在钙、镁、铵和磷酸盐，总共三种阳离子和一种阴离子。碳酸根离子也很常见。假定它们与碳酸钙（CaCO 3）形式的钙有关。感染性结石的其他术语包括磷酸铵镁 (MgNH 4 PO 4 ∙6H 2 O)、碳磷酸钙、碳酸盐磷灰石 (Ca 10 [PO 4 ] 6 –CO 3) 和脲酶。现代晶体学分析表明，人类“鸟粪石”结石是鸟粪石（MgNH 4 PO 4 ∙6H 2 O）和碳酸盐磷灰石（Ca 10 [PO 4 ] 6 –CO 3）的混合物。在一些石头中，鸟粪石可能更丰富，而在其他石头中磷灰石可能占主导地位。有证据表明鸟粪石和碳酸盐-磷灰石结石的形成与泌尿系统感染有关。

美国泌尿外科协会 (AUA) 2005 年指南将鹿角形结石定义为“占据集合系统大部分的分支结石，通常充满肾盂并分支成多个或全部肾盏” 6（图18.1） . 尽管所有类型的泌尿系结石都可能形成鹿角状结石，但大约 75% 的结石由鸟粪石-碳酸盐-磷灰石基质组成。有趣的是，一篇调查印度北部肾结石结构分析的文章报道称，90% 的鹿角结石由草酸盐组成。7其他不太常见的鹿角形结石可能由草酸钙和磷酸钙、胱氨酸或纯尿酸的混合物组成。术语“鹿角”是指对构型（即鹿角）的描述，而不是对组成的描述。

图 18.1

黄色肉芽肿性肾盂肾炎继发的无功能肾脏患者的鹿角形结石整块切除示例

2.细菌学

鸟粪石通常被称为感染性结石，因为它们与产脲酶细菌的尿路感染有关。最重要的脲酶生产者包括变形杆菌属、假单胞菌属、克雷伯氏菌属和葡萄球菌属，并在表18.1中列出。然而，最常见的尿路病原体大肠杆菌很少产生脲酶，因此很少引起鹿角形结石。

表 18.1 产生脲酶的生物

1. 通常产生脲酶的生物体在 >90% 的分离物中会产生脲酶，而偶尔产生脲酶的生物体在 5-30% 的分离物中会检测到脲酶

变形杆菌属是属于肠杆菌科的活动性革兰氏阴性细菌，主要在长期放置导尿管或尿路结构异常的患者中引起尿路感染。已知变形杆菌感染持续存在且难以治疗，并可能导致多种并发症，例如急性或慢性肾盂肾炎。它们是与细菌引起的膀胱和肾结石形成相关的最常见的杆菌（大约 70% 的细菌从这种尿路结石中分离出来）。脲酶是这些参与结石形成的细菌的基本毒力因子。尿素酶解产生的氨会提高尿液的 pH 值，导致镁和钙离子过饱和并结晶为鸟粪石 (MgNH 4 PO 4 .6H 2 O) 和碳酸磷灰石 [Ca 10 (PO 4 ) 6 .CO 3 ] . 除了脲酶活性外，细菌胞外多糖还有助于结石形成。Nickel 及其同事已经证明细菌细胞在广泛的有机基质中与细菌生物膜一起以微菌落的形式生长。这种由细菌产生的基质或糖萼可以容纳微生物并保护它们免受抗生素治疗。此外，基质还可能通过将尿液成分粘附在其表面作为结石生长的病灶而促成结石形成。变形杆菌表面有荚膜多糖（CPS）和脂多糖（LPS，内毒素）。CPS是这些细菌最外表面的成分，但详细的研究表明，只有少数菌株可以合成荚膜抗原，其结构与其LPS的O特异性链相同。LPS 是外膜的主要成分，也是这些细菌的主要毒力因子之一。它由一个多糖部分组成，该部分包含一个 O 特异性链（O-抗原，O-PS）和一个核心区域，以及一个称为脂质 A 的亲脂区域，该区域将 LPS 锚定在细菌外膜上。Proteus已被充分证明是一种抗原异质属，主要是因为 LPS 的 O 特异性多糖链的结构差异。在大多数变形杆菌属菌株中，由于糖醛酸和各种非碳水化合物酸性成分（包括磷酸基团）的存在，已发现 O 特异性多糖呈酸性。酸性多糖在变形杆菌致病性中的作用，尤其是在尿路感染中的作用是有争议的。带负电荷的多糖是对抗补体系统杀菌作用的重要屏障。然而，变形杆菌胞外多糖的酸性特征可能在泌尿道内的结石形成中起关键作用。Clapham等人。先前假设细菌多糖上的阴离子基团会影响鸟粪石和碳酸盐磷灰石的形成，因为它们使这些大分子能够结合阳离子（Ca 2+，Mg 2+) 通过加速这些离子的过饱和和结晶的静电相互作用。Torzewska 等人。表明变形杆菌O12 的多糖与镁和钙离子的结合较弱，但增加了结晶速率，而奇异变形杆菌O28 和普通变形杆菌O47 细胞能够结合大量的阳离子，但在体外抑制结晶过程。这项工作的目的是表明带负电荷的多糖是变形杆菌的一部分LPS，可以结合尿液中存在的阳离子。这种结合导致阳离子在细菌细胞周围的积累，并增加结晶速率和尿路结石的形成。Proteus LPS的多糖部分可以增强或抑制晶体形成过程，这取决于分子的化学组成及其对阳离子的亲和力。

细菌内毒素不仅作为生物膜中糖萼的一种成分存在，而且还作为源自死细胞的游离分子或在手术切除过程中从尿路结石中释放出来，这会导致严重的健康问题。因此，相同的多糖可能通过其阳离子亲和力增加或抑制结晶过程，这取决于其位置。对阳离子具有高亲和力的游离内毒素分子可以作为结晶抑制剂，因为与这些大分子结合的阳离子会被尿液冲走。相反，在生物膜中，锚定内毒素对离子的局部积累会导致结晶过程的刺激。很明显，传染性尿石症的发展是多因素的，尽管经过长期的临床和实验研究，导致尿路结石形成的一些具体机制仍然是一个谜。

3.矿物成分

感染性结石主要由六水合磷酸铵镁 (MgNH 4 PO 4 • 6H 2 O) 组成，但可能还含有碳酸盐磷灰石形式的磷酸钙 (Ca 10 [PO 4 ] 6 • CO 3 )。26脲酶不是组成型产生或存在于无菌人尿中，因此，产生脲酶的细菌感染是感染结石形成的必要条件。感染结石是在一系列化学反应后形成的，这些化学反应产生了有利于结石形成的条件。尿素在尿液中浓缩，在细菌脲酶的存在下首先水解成氨和二氧化碳。尿素的溶解提供了碱性尿液环境和足够浓度的碳酸盐和氨，以驱动感染性结石的形成。

尿素转化为氨、氨转化为铵、二氧化碳酸化如下：

(NH2)2CO+H2O→2NH3+CO2

然后在碱性尿液（pH 7.2-8.0）存在的情况下将反应推向左侧并有利于氢氧化铵的形成：

NH3+H2O↔NH4++OH−pK=9.0

在典型的生理环境中，随着该反应向前产生铵，碱性尿液会阻止进一步产生铵。然而，在脲酶存在的情况下，反应继续产生氨，进一步增加尿液的 pH 值。碱性环境还促进二氧化碳水合为碳酸，然后碳酸离解为HCO -3和H +。HCO -3的进一步解离产生一个碳酸根阴离子和两个氢阳离子：

CO2+H2O→H2CO3pK=4.5CO2+H2O→H2CO3pK=4.5

H2CO3→H++HCO3−pK=6.3H2CO3→H++HCO3−pK=6.3

HCO3−→H++CO32−pK=10.2HCO3−→H++CO32−pK=10.2

然后磷酸氢盐在碱性条件下解离并产生游离磷酸盐，并产生感染结石形成所需的最终产物： H2PO4−→H++HPO42−pK=7.2H2PO4−→H++HPO42−pK=7.2 HPO42−→H++PO43−pK=12.4

这种化学级联反应，连同生理浓度的镁，提供了鸟粪石沉淀所必需的成分。此外，钙、磷酸盐和碳酸盐的浓度允许碳酸盐磷灰石和羟基磷灰石沉淀，从而构成感染结石的成分。柠檬酸盐通常与钙和镁形成复合物以抑制结石形成，但由于细菌对柠檬酸盐的代谢活性，这种保护作用在感染条件下会丧失。与鸟粪石不同，磷酸钙结石由磷灰石或透钙磷石（CaHPO 4 • 2H 2 O）组成。磷灰石结石与在 pH 值大于 6.6 的碱性环境中形成有关，被认为是“感染相关”结石。透钙石结石在尿液 pH 值低于 6.6 的酸性环境中发展，如 I 型（远端）肾小管酸中毒。在这些情况下，它们与感染或产生脲酶的细菌无关。

4.鸟粪石的成因机制

感染性结石的特点是体积大且生长异常迅速。事实上，4-6 周的时间可能足以让感染性结石形成并随后发展为累及整个肾盂和肾盏的鹿角状结石。最常见的是，鹿角石由鸟粪石（磷酸铵镁）和碳酸钙磷灰石的混合物组成。正常尿液中磷酸铵不饱和，只有当氨生成量增加和尿液 pH 值升高时才会形成鸟粪石，从而降低磷酸盐的溶解度。布朗首先提出细菌分解尿素的理论，从而为结石形成创造了条件；而且，事实上，他后来从一块石头中分离出了普通假单胞菌。4 Sumner 于 1926 年从Canavalia ensiformis 中分离出脲酶。现在已经确定，鸟粪石（磷酸铵镁）仅与尿素分解细菌引起的尿路感染有关。首先，细菌产生的尿素酶将尿素分解成氨和二氧化碳，然后水解成铵离子和碳酸氢盐。然后与可用的阳离子结合产生碳酸盐磷灰石和磷酸铵镁。碳酸磷灰石在尿液 pH 值大于或等于 6.8 时开始结晶，而鸟粪石仅在 pH 值大于或等于 7.2 时沉淀。晶体的形成和随后的鸟粪石结石的形成必须同时存在两个条件。这些是（1）碱性尿液（pH > 7.2）和（2）尿液中存在氨。然而，同样重要的是生物膜的形成，它有助于形成细菌可以粘附和驻留的基质。生物膜通过生物膜本身内的凝胶生长机制成为晶体聚集和结石生长的病灶。

5.结石内的细菌及其意义

从结石表面和内部获得的“感染石”碎片的培养表明，细菌存在于石头内，从而导致石头本身被感染，这与由其他物质制成的石头相反，石头内部保持无菌状态。3尿素分解生物反复尿路感染可能导致结石形成，一旦出现“感染结石”，感染往往会复发。“鸟粪石-磷灰石粉尘”在细菌周围形成并促进晶体生长。结晶可能发生在细菌内和细菌周围。磷灰石晶体在细菌内部生长，溶菌后形成的微石可作为结石形成的病灶。细菌周围生长的晶体可能会沉积在细菌上并形成磷酸盐覆盖层，而包裹在结石内的细菌会成为反复感染的来源。由于反应物的持续供应和碱性环境（鸟粪石和磷灰石在碱性环境中溶解度较差），结石的传播速度非常快。细菌可能通过破坏泌尿道黏膜层参与结石形成，导致细菌定植和晶体粘附增加。有人提出，由于尿素分解而产生的铵可能会改变存在于过渡细胞层表面的糖胺聚糖 (GAG) 层，并显着增加细菌对正常膀胱粘膜的粘附，从而进一步加剧感染风险。此外，一项针对大鼠的研究发现，膀胱黏膜损伤增加了晶体对膀胱壁的粘附，这一过程因变形杆菌、大肠杆菌、肠球菌和肠球菌等常见细菌的存在而增强。解脲脲原体。在细菌存在的情况下增加结石形成的另一个潜在机制是发现特定细菌，例如大肠杆菌和变形杆菌，可能会改变尿激酶和唾液酸酶的活性，而通常与感染结石无关的生物体则不会。33这种酶活性的改变可以解释尽管缺乏脲酶活性，但大肠杆菌与结石形成的频繁关联。

6.脲酶及其作用

鸟粪石/碳酸钙磷灰石结石也被称为“感染性结石”，因为它们与由特定生物体引起的尿路感染密切相关，这些特定生物体会产生催化尿素水解成氨和二氧化碳的酶脲酶。尿素是 1828 年第一个由无机原料人工合成的有机化合物，由 Friedrich Wöhler 通过氰酸钾与硫酸铵反应制得。脲酶的分离是有史以来第一种被纯化的酶，它为萨姆纳赢得了 1946 年的诺贝尔化学奖。脲酶存在于细菌、酵母和几种高等植物中。由于尿素水解产生的碱性尿液环境和高氨浓度，加上尿液中丰富的磷酸盐和镁，促进磷酸铵镁（鸟粪石）结晶，从而导致形成大的、分枝的结石。其他因素也起作用，包括胞外多糖生物膜的形成以及粘蛋白和其他有机化合物进入该基质：细菌脲酶可以通过 Urea-Rapid Test 检测，这是一种来自 Bio-Merieux, Inc. (Durham, NC) 的脲-吲哚培养基。

7鸟粪石中的基质及其作用

基质似乎在鸟粪石的形成中起主要作用，由矿化的凝胶状有机物质和细菌分泌的胞外多糖生物膜组成。炎症还会导致粘液分泌增加，粘液分泌会被吸收到晶体表面，进而增加晶体聚集的基质。尿路上皮细胞细胞壁内的糖胺聚糖——以硫酸软骨素、硫酸肝素、透明质酸和硫酸角蛋白的形式——可能对晶体粘附和随后的结石生长产生积极或消极的影响，因为不同的 GAG 物种对不同的结石晶体具有亲和力。通过与晶体络合，它们可以抑制结石的生长。然而，粘附也可以在石头内产生堆积，从而传播石头的形成。最后，氨会对周围的保护性尿路上皮糖胺聚糖层造成损害，从而增加细菌对移行上皮的粘附。鸟粪石中基质的比例高于其他类型的钙基结石，被认为可以保护细菌免受抗菌剂的侵害。

8.尿液淤滞的作用

虽然感染性结石是持续或反复感染产脲酶细菌的直接结果，但它们也可能与尿路梗阻或尿淤滞相关或加重，如尿流改道、输尿管盆腔交界处 (UPJ) 梗阻、膀胱出口梗阻、或神经源性排尿功能障碍。然而，必须指出的是，在受阻系统内形成结石是一个复杂的多因素事件。患者不仅有瘀血，而且由于细菌粘附和毒力因素而易于感染，并且可能在受阻系统内具有泌尿环境，代谢紊乱影响结石发育。此外，尚不清楚出现结石的 UPJ 梗阻患者是先出现结石还是先出现梗阻。尽管研究已经证明了梗阻患者 UPJ 的肌肉和胶原成分的变化，但尚不清楚这是否可能使患者易患结石。当然，在 UPJ 处有慢性结石嵌塞的患者会发生炎症变化，这可能导致水肿、纤维化和/或坏死，随后出现梗阻。淤滞不是 UPJ 梗阻儿科患者结石发展的唯一缓解因素。这些患者中只有 1-5% 被发现伴有结石，这支持了代谢异常和感染是结石形成的主要刺激这一概念。肠段在泌尿外科手术中用于替换膀胱，或者作为将尿液引流到腹壁的导管作为尿道造口，或者重新形成替代膀胱。在术后期间，结石在导流段内形成并不少见。许多因素导致该患者群体中的结石形成，最重要的是尿瘀、粘液产生、异物的存在和菌尿。消化道部分暴露于尿液引起的代谢变化会促进鸟粪石、草酸钙和磷酸钙结石的形成。

9.临床表现

9.1流行病学

感染性结石占所有结石的 5-15%。然而，鸟粪石/碳酸盐磷灰石是俄亥俄州非洲裔美国人结石形成者中最常见的结石成分，占男性结石的三分之一和女性的近一半。同样，鸟粪石占全球所有石材成分的 30%。由于感染性结石最常发生在容易发生尿路感染频繁的人群中，因此鸟粪石在女性中的发生率高于男性，比例为 2:1。其他有反复感染风险的人群包括老年人；早产儿或先天性尿路畸形婴儿；糖尿病患者；以及因尿路梗阻、尿流改道或神经系统疾病而导致尿淤滞的患者。由于神经源性尿路功能障碍和与不动相关的高钙尿症，脊髓损伤患者特别容易发生感染和代谢性结石。功能完整的脊髓横断患者发生鹿角形结石的风险最高。

9.2临床表现

鸟粪石患者的临床表现可能会有所不同。感染结石通常会在数周到数月的时间内隐匿生长，如果不加以治疗，最终会长成典型的鹿角状结石。它们很少会因阻塞性输尿管结石而产生典型的急性绞痛症状，例如钙基结石或尿酸结石患者。相反，患者可能不会意识到他们有结石，直到检查复发性感染，或获得腹部横断面成像以获取其他适应症。肉眼血尿、轻度腹痛、肾功能不全、发热或尿毒症也可能促使临床医生调查感染结石的可能性。可能同时存在尿路梗阻和肾积水，并可能导致恶心或呕吐。在容易感染结石的住院患者中，引发症状的能力可能有限；败血症可能是潜在鸟粪石鹿角结石的唯一证据。请注意，患有鸟粪石结石的患者可能没有症状，即使结石占据了整个肾脏集合系统。即使进展为黄色肉芽肿性肾盂肾炎，仍有 25% 的患者完全没有症状。大型鸟粪石和相关慢性感染的全身表现包括全身乏力、不适和体重减轻。尿液分析将显示碱性 pH 值（>7.2），并可能显示磷酸铵镁晶体（图18.2）。

图 18.2

磷酸铵镁晶体的图像。注意经典的“棺材盖”外观（经53版权所有 Elsevier 2001许可转载）

在平片成像中很容易检测到鹿角结石（图18.3）。计算机断层扫描 (CT) 扫描已成为所有化学成分结石的首选成像方式，尤其是用于术前计划去除鹿角结石（图18.4）和术后随访以确保完全解决。肾闪烁显像可用于评估慢性肾盂肾炎和/或梗阻患者的不同肾功能。

图 18.3

双侧鹿角形结石患者的普通断层扫描。该患者接受了双侧经皮肾镜取石术，以完全清除双肾中的所有结石。石头成分是鸟粪石

图 18.4

右侧鹿角结石的CT扫描冠状面重建

10.结论

鹿角结石病的自然病程是一种渐进的发病率和死亡率。因此，积极治疗方法的基本原理早已得到认可。存在活动性、未经治疗的尿路感染是取石的禁忌症。鸟粪石患者患有慢性菌尿，他们的尿液从未单独使用抗生素进行消毒；然而，应在手术干预前给予适当的抗生素，以尽量减少治疗期间发生败血症的可能性。同样，如果同时存在尿路梗阻和化脓性感染（即肾盂积脓），则在进一步处理结石和泌尿道之前需要经皮引流和抗生素。2005 年，AUA 肾结石指南小组发表了对现有文献的重要荟萃分析，以确定鹿角形结石的最佳管理。他们确定了患者发生鹿角结石的风险因素，以及接受治疗和选择观察的患者的潜在结果。显然，如果不及时治疗，鹿角/感染性结石会破坏肾脏（图18.5），并且很有可能导致受影响的患者死亡。建议完全手术切除结石，因为残留碎片的鹿角形结石重建的复发率接近 100%。

图 18.5

肾切除术后黄色肉芽肿性肾盂肾炎状态。在这个大体标本中，沿肾脏侧面纵向切开，注意盆内有大量脓性液体，肾皮质变薄，收集系统明显扩张