【行研】FGFR靶向药物的开发之路

FGFR全称成纤维生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor），属于酪氨酸受体激酶（RTKs）家族。包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4四种受体亚型，12种配体。当FGFR与配体结合时，会诱导FGFR形成二聚体，并催化自身发生磷酸化，进而激活四个关键的下游信号通路：RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信号转导子和转录激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）。由FGFR介导的信号传导通路参与新血管生成、细胞增殖和迁移、调节器官发育、伤口愈合等生理过程。然而，当FGFR发生突变或者过表达时，会引起FGFR信号通路的过度激活，并进一步诱发正常细胞癌变。其中，RAS-RAF-MAPK的过度激活可刺激细胞增殖与分化；PI3K-AKT过度激活会使得细胞凋亡受抑制；SATA与促进肿瘤侵袭和转移，增强肿瘤免疫逃逸能力密切相关；PLCγ信号通路则是肿瘤细胞转移调控的重要途径。

图1.FGFR介导的四个关键信号通路

资料来源：Nat Rev Cancer

作为受体酪氨酸激酶（RTKs）超家族的一员，几乎所有检测的恶性肿瘤中均存在FGFR突变，发生率较高的癌症有尿路上皮癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌和鳞状上皮癌等；同时，在肺癌、肝癌、乳腺癌等肿瘤中也发现了FGFR的异常激活。一项对4853例实体瘤患者的NGS检测结果表明，有7.1%的患者中存在FGFR异常改变，最主要的是基因扩增（约占异常的66%），其次是突变（26%）和重排（8%）。在4853例患者中，FGFR1变化为3.5%，FGFR2为1.5%，FGFR3为2.0%，FGFR4为0.5%。最常见的肿瘤类型是尿路上皮肿瘤（32%）。基于此，FGFRs成为全球制药公司开发新型抗肿瘤药物的重要靶标之一。

图2.FGFR扩增、突变和重排在不同瘤种间的发生率（美国，n=4853）

资料来源：Clinical Cancer Research

FGFR激酶抑制剂在研及上市情况

全球FGFR相关实体瘤的总体年发病人数从2016年的440万人增长到2020年的490万人，复合年增长率为3.0%，预计到2035年增长至680万人。中国的这一数字在2020年达到140万人，从2016年到2020年的复合年增长率为2.6%，预计到2035年达到约190万人。目前全球FGFR药物上市3款，进入Ⅲ期临床研究的药物2款，进入Ⅱ期临床研究的药物5款，进入Ⅰ期临床研究的药物3款，进入临床前的药物6款。抑制FGFR亚型的研究药物较多，其中抑制FGFR1的药物15款，抑制FGFR2的药物14款，抑制FGFR3的药物13款，抑制FGFR4的药物7款。

Erdafitinib是杨森（Janssen）和Astex合作开发的一款口服FGFR激酶抑制剂，具有抗肿瘤活性。2019年4月，FDA加速批准Balversa（Erdafitinib）用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。该药因此成为首款针对转移性膀胱癌的靶向疗法，同时，它也是全球首款获批上市的FGFR靶向药。在中国，Erdafitinib已获批开展3项临床试验，适应证为接受卡介苗治疗后复发且携带FGFR突变或融合的高危非肌层浸润性膀胱癌。2021年的国内外指南均将Erdafitinib纳入晚期尿路上皮癌二线或后续治疗推荐。

表1.2021年转移性膀胱尿路上皮癌临床指南对Erdafitinib的推荐

资料来源：NCCN、EAU、CSCO官网

Pemigatinib是Incyte公司发现和研发的一款针对FGFR亚型1-3的强效选择性口服抑制剂。2020年4月被FDA批准，适应症为携带FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌成人患者，Ⅱ期临床试验数据显示，疾病控制率（DCR）高达82%。它成为全球首款晚期胆管癌靶向疗法。Pemigatinib的上市价格为每疗程1.7万美元。平均治疗时间约为6个月，8或9个疗程，每位患者的成本约为13.6万至15.3万美元，2020年其销售额为2590万美元。2022年4月在中国获批上市，用于既往至少接受过一种系统性治疗，且经检测确认存在有FGFR2融合或重排的晚期、转移性或不可手术切除的胆管癌成人患者的治疗。本次佩米替尼在中国的获批主要基于两项临床研究：一项为在海外的多中心的研究FIGHT202，客观缓解率（ORR）为37.0%；另一项是在中国进行的多中心研究CIBI375A201，客观缓解率（ORR）为50%。Pemigatinib也是中国首个获批上市的FGFR抑制剂。

Infigratinib是一种创新型、口服、FGFR亚型1-3强效选择性抑制剂，2021年5月被FDA批准用于治疗先前接受过治疗、携带FGFR2融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。该药是Bridge Bio于2018年初从诺华Novartis引进，Bridge Bio和Helsinn共同负责该药在美国市场的商业化。Infigratinib也已在中国获批多项临床，拟开发的适应证涵盖胆管癌、胃癌或胃食管结合部腺癌、伴有FGFR基因突变的其他晚期实体瘤患者等。

FGFR抑制剂的发展为FGFRs驱动的肿瘤患者带来了靶向治疗的希望，国内外多家企业布局FGFR抑制剂市场。FGFR抑制剂类型已从小分子扩大至大分子，适应症也从胆管癌、尿路上皮癌扩大至肝纤维化、软骨发育不全等。

表2.部分国内外在研FGFR抑制剂

资料来源：凯莱英整理

Bemarituzumab是一款针对FGFR2b的单克隆抗体，具有双重作用机制，不但可以通过与FGFR2b结合，阻断其介导的生长因子的信号传导，而且可以通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤癌细胞。Ⅱ期临床研究结果显示：Bemarituzumab与化疗联用，在至少10%肿瘤细胞过度表达FGFR2b的患者亚群中，显著改善患者的无进展生存期和总生存期。2021年4月，该药被FDA授予突破性疗法认定，与化疗联合用于FGFR2b过表达、HER2阴性局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界处（GEJ）腺癌患者的一线治疗，当前主要的适应症是针对胃癌；在国内，也已获CDE授予突破性治疗认定。

Gunagratinib是诺诚建华自主研发的第二代泛FGFR抑制剂，对于FGFR家族的4种激酶均有很强的抑制效果，尤其在肝内胆管癌等实体瘤的治疗中具有良好的潜力，2021年6月被FDA授予治疗胆管癌的孤儿药资格。

ABSK091（AZD4547）是阿斯利康研发的一款小分子FGFR亚型1、2及3高效、选择性抑制剂，2019年11月和誉医药从阿斯利康获得该药的全球开发、生产和商业化权益。2020年12月，该药治疗伴有FGFR2或FGFR3变异的尿路上皮癌患者方面的1b/2期临床试验申请获NMPA批准。已完成的Ib期研究显示，ABSK091治疗晚期尿路上皮瘤的总缓解率ORR为31.3%，一年生存率达到42.3%。

Derazantinib是ArQule公司研制的一款强效、口服FGFR激酶家族小分子抑制剂，对FGFR1、2、3具有很强的活性，而且该药还能抑制CSF1R（即集落刺激因子1受体激酶，其介导的信号对维持促肿瘤巨噬细胞很重要，已被确定为抗癌药物的潜在靶点）。2018年2月，Roivant Sciences与ArQule达成合作，获得在大中华区开发和商业化该药物的授权。2018年4月，Basilea Pharmaceutica与ArQule签订授权许可协议。目前，该药已在美国和欧盟被授予治疗肝内胆管癌的孤儿药资格，其治疗胆管癌FIDES-01研队列1已取得顶线结果。

TA-46是一种可溶性重组人FGFR3诱饵蛋白，通过与FGF结合，防止FGF与发生突变的FGFR3结合，从而抑制过度激活的FGFR3信号通路，使该通路正常化。目前，TA-46已完成I期临床试验，正开发作为每周一次的皮下注射给药，用于治疗儿童和青少年软骨发育不全。在美国和欧盟，该药均被授予了孤儿药资格。该药由Therachon公司开发，2019年辉瑞通过收购Therachon公司获得该药。

从临床效果来看，里程碑式的适应症获批，证实了FGFR抑制剂的突破性特点。鉴于FGFR在不同肿瘤中广泛存在异常激活，FGFR作为“不限癌种”疗法聚集的靶点，在当下FGFR已成为行业热门研究领域之一。国内现已有多家药企自主研发的多个品种进入到临床阶段，其中亚型的细化、抑制剂选择性的增强、从广谱抗癌到专注特定领域，是当下FGFR抑制剂开发的重要方向。

参考文献

[1] Turner N, Grose R. Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Feb；10(2):116-29. doi: 10.1038/nrc2780.

[2] Helsten T, Elkin S, Arthur E, et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1；22(1):259-67. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212.

[3] NCCN clinical practice guidelines in oncology: bladder cancer. Version 4. 2021. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf

[4]  EAU guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer. LIMITED UPDATE MARCH 2021. presented at the EAU Annual Congress Milan 2021.