Nature | Teixobactin的双重抗菌机制

由于细菌对现有抗生素的多重耐药，感染性疾病的治疗面对的挑战越来越大 (图1)。自1987年起三十多年的时间里，几乎没有新的抗生素面世1，如果这样的现状一直持续存在，预计到2050年，世界范围内将有1000万人死于感染性疾病。  

图1. 常见抗生素的抑菌/杀菌机制以及细菌耐药机理 (图片来自LABIOTECH.eu)

在利用iChip对土壤细菌进行分离培养的过程中，西北大学的Kim Lewis团队在Eleftheria terrae中发现了一种新型的抗生素，并将其命名为teixobactin (图2)。这种抗生素对多种临床难治或耐药的革兰阳性菌具有较好的抑制作用，在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 感染的小鼠模型中也表现出了较好的治疗效果，该研究于2015年在Nature上发表2。

图2. Teixobactin

Teixobactin为由11个氨基酸残基组成的短肽，其中包含4个D型氨基酸和一个罕见的L-allo-enduracididine。在同期的研究中，该团队同时确定了teixobactin大致的作用机制——通过结合细胞壁合成的前体成分 (主要为lipid II) 抑制细胞壁的合成2 (图3)。

图3. Teixobactin抑制革兰阳性菌细胞壁的合成

2022年8月3日，来自荷兰乌德勒支大学的Markus Weingarth团队在Nature上在线发表了题为Teixobactin kills bacteria by a two-pronged attack on the cell envelope的科研论文，进一步阐述了teixobactin独特的抗菌机制以及杀伤耐药菌的可能原因。

利用NMR，研究者发现在结合lipid II后，teixobactin N端Ile2-Ile6会形成β-strand，多个teixobactin共同形成反向平行的β-sheet。在共聚焦显微镜下，teixobactin可诱导巨型单层囊泡 (giant unilamellar vesicles, GUVs) 中Atto 550标记的lipid II聚集，形成微米级别的荧光信号，类似的现象在巨大芽孢杆菌中也能观察到 (图4)。

图4. 加入teixobactin后，GUV (上) 以及巨大芽孢杆菌 (下) 表面出现点状荧光信号

利用高速原子力显微镜 (high-speed atomic force microscopy, HS-AFM) 进行实时成像，发现在含有lipid II的GUVs中加入teixobactin的数分钟内，膜表面就会出现纤维状的结构，最终叠加成片状，并在z轴方向造成膜向下凹陷，该现象只有在teixobactin和lipid II同时存在时才会出现 (图5)。

图5. Teixobactin诱导纤维状结构形成

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结合NMR结构，研究者观察到teixobactin上特殊的L-allo-enduracididine (End10) 与lipid II的PPi存在潜在的静电相互作用，且depsi-cycle (Thr8-Ile11) 氨基上的质子与PPi配位。End10与lipid II MurNAc部分 (图6) 存在静电相互作用，可能能够稳定五肽的相对位置，限制糖基转移酶对这一部分的识别。Lipid II的五肽是万古霉素的作用靶点，也是其相对容易突变的部位，与细菌对万古霉素的耐药性密切相关。Teixobactin作用于五肽以外的、相对稳定的MurNAc与PPi，可能是其对耐万古霉素的细菌有效的原因之一。

图6. Lipid II的结构

结合进一步的结构分析，作者总结了teixobactin不同于其他抗生素的作用特点，而这些特点可能与其独特的作用密切相关。总结来说，一方面teixobactin结合lipid II后会发生寡聚，小的寡聚体进一步形成纤维，并最终形成片状结构，lipid II由于被teixobactin结合而无法用于肽聚糖的合成 (图7, 上)；另一方面，结合分子动力学模拟和细胞实验，发现teixobactin的结合会引起膜的去极化以及膜结构的破坏 (图7, 下)，可能也与teixobactin的疗效密切相关。

图7. Teixobactin可能的作用机制

综上，作为三十多年来少有的具备临床转化潜能的抗生素，teixobactin独特的作用机制具有重大的意义，但其具体作用机理及临床疗效仍有待进一步探究。

参考文献

1. Lewis, K. The science of antibiotic discovery. Cell 181, 29–45 (2020).

2.  Ling, L. L. et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance. Nature 517, 455–459 (2015).

供稿 | 王彤彤

审稿 | 丛野

责编 | 囡囡

排版 | 可洲