透明细胞乳头状肾细胞癌 (ccpRCC) 的特征

Characteristics of Clear Cell Papillary Renal Cell Carcinoma (ccpRCC)

Rysz J, Franczyk B, Ławiński J, Gluba-Brzózka A. Characteristics of Clear Cell Papillary Renal Cell Carcinoma (ccpRCC). Int J Mol Sci. 2021 Dec 23;23(1):151. doi: 10.3390/ijms23010151. PMID: 35008576; PMCID: PMC8745490.

肾细胞癌 (RCC) 是一组肾皮质的各种恶性肿瘤，具有不同的临床、形态和遗传特征。透明细胞乳头状肾细胞癌（ccpRCC）属于该组，与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和乳头状肾细胞癌（pRCC）具有相同的形态学特征，因此应制定更严格的诊断标准以避免误诊。尽管有重叠特征，但 ccpRCC 也具有不同的临床行为、组织学特征（形态学和免疫组织化学）和基因组特征。关于这种肿瘤的概念正在不断发展，因为它的生物学潜力和分子基础仍有待完全解开。最初的报告表明在终末期肾病中存在 ccpRCC，他们强调了这组患者的丰富发展；然而，目前已知这种肿瘤也可以在正常肾脏中自发发生。大量研究表明，ccpRCC 患者的临床结果和预后非常有利。到目前为止，还没有发现转移性ccpRCC或由该疾病引起的死亡的令人信服的证据。因此，正确区分 ccpRCC 与其他预后较差的 RCC 亚型并引入适当的管理非常重要。尚未发现转移性 ccpRCC 或由该疾病引起的死亡的令人信服的证据。因此，正确区分 ccpRCC 与其他预后较差的 RCC 亚型并引入适当的管理非常重要。尚未发现转移性 ccpRCC 或由该疾病引起的死亡的令人信服的证据。因此，正确区分 ccpRCC 与其他预后较差的 RCC 亚型并引入适当的管理非常重要。

关键词：透明细胞乳头状肾细胞癌，透明细胞肾细胞癌，乳头状肾细胞癌，诊断，临床特征

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一、简介

肾细胞癌 (RCC) 是一组不同的肾皮质恶性肿瘤，具有不同的临床、形态和遗传特征 [ 1 ]。透明细胞乳头状肾细胞癌（ccpRCC）属于该组，与透明细胞肾细胞癌（ccRCC）和乳头状肾细胞癌（pRCC）具有相同的形态学特征，因此应制定更严格的诊断标准以避免误诊。1、2 ]。_ 尽管有重叠的特征，但 ccpRCC 还具有不同的临床行为、组织学特征（形态学和免疫组化）和基因组特征，因此它在 2016 年被世界卫生组织认定为一种新的肿瘤实体 [ 3]。反过来，国际泌尿病理学会 (ISUP) 温哥华肾肿瘤分类使用诊断术语“透明细胞（肾小管）乳头状肾细胞癌 (ccpRCC)”[ 4 , 5 ]。由于其生物学潜力和分子基础仍未完全阐明，因此有关这种肿瘤的概念正在不断发展。ccpRCC 的患病率估计在 1% 到 4.3% 之间；这是第四种最常见的肾细胞癌亚型，仅次于透明细胞癌、乳头状肾细胞癌和嫌色细胞癌 [ 6 , 7 ]。这类肿瘤一般发生在 18-88 岁，平均 70 岁，不存在性别偏好 [ 4 , 5]。第一份报告表明终末期肾病（ESRD）中存在ccpRCC，他们强调了这组患者的丰富发展；然而，目前已知此类肿瘤也可以在正常肾脏中自发发生，并且在非终末期肾病患者中的患病率甚至更高[ 6 , 8 ]。此外，在功能正常的肾脏以及其他肾脏肿瘤中已经描述了大量病例 [ 9 , 10 ]。其中一份报告表明，这种类型的肿瘤可能有利于非洲裔患者 [ 11]。目前，这种疾病的原因尚不清楚，因为尚未确定该实体的特定遗传易感性 [ 8 ]。大多数研究表明其非攻击性临床行为。因此，一些科学家甚至假设将该实体重新分类为良性或低恶性潜能肿瘤，因为其上述非侵袭性性质以及与几种肾外良性肿瘤的相似性[ 12 , 13 ]。

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2. 宏观发现

透明细胞乳头状肾细胞癌可为实性或囊性，偶尔伴有扁平外周囊肿 [ 14 ]。已经发现，通常 ccpRCC 是小且包裹良好（在明确的纤维囊中）的混合分支腺结构、囊状、乳头状、管状/腺泡结构、紧密模仿透明细胞肾细胞的实心片状或嵌套成分癌，全部淹没在透明的细胞质中 [ 6 , 8 , 15 ]。据报道，这些肿瘤通常是单侧和单侧的，然而，也描述了一些多灶性和双侧的病例 [ 16 , 17 , 18]。发现 ccpRCC 肿瘤的切面呈棕白色、粉棕褐色、黄色或红棕色 [ 4 , 6 , 8 ]。没有观察到坏死迹象。在某些情况下，局部出血是可见的 [ 19 ]。

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3. 微观发现

ccpRCC 的乳头状结构范围从囊状空间中的小钝乳头到更复杂的分支结构，其相互连接的丝带类似于手和手指 [ 6 , 8 , 15 ]。它们包含紧密堆积的二级支化，给人一种固体成分的印象[ 1 ]。乳头状结构在透明细胞乳头状 RCC 中并不总是很突出，这使得诊断更加困难 [ 16 ]。在可见乳头状结构的情况下，纤维血管核心通常很薄，并由具有特征核排列的单层细胞排列 [ 16]。有时，囊性改变是 ccpRCC 的主要生长模式；这种形成可能提示多房囊性透明细胞 RCC，然而，至少伴有局灶性乳头状结构的特定核排列提示 ccpRCC。覆盖乳头的立方细胞的大小通常是小到中等；它们包括面向管腔表面的均匀核 [ 15 ]。低级别细胞核排列在远离基底膜的水平线上（基底膜除外）[ 5 , 20 , 21 ]。发现核异型对应于 Fuhrman 1 级或 2 级 [ 14 , 22]。此外，还可以观察到大细胞或嗜酸性细胞的病灶[ 21 ]。小管或腺泡的腔内经常含有蛋白质分泌物，而囊性空间——血清血液或胶体样部分 [ 22 ]。通常，ccpRCC 的基质是纤维状的，并显示与肿瘤包膜相连的平滑肌化生 [ 16 , 19 , 21 ]。有趣的是，ccpRCC 缺乏有丝分裂、多形性和透明小球 [ 9]。一般来说，在这种类型的肿瘤中，没有观察到泡沫状巨噬细胞聚集、含铁血黄素沉积、沙粒体。此外，迄今为止尚未报道淋巴血管侵犯、肾窦侵犯和肿瘤坏死 [ 23 ]。此外，这种类型的肿瘤缺乏肾外延伸，包括静脉或静脉分支侵犯[ 8 ]。使用电子显微镜进行的分析显示，透明细胞乳头状肾细胞癌中有丰富的糖原，而细胞器很少，而其他研究表明存在脂质耗尽的代谢表型 [ 24 , 25 ]。

与 ccRCC 肿瘤相比，CcpRCC 肿瘤显示出更高的多灶性和双侧性发生率 [ 21 , 26 ]。ccpRCC 患者的多灶性和/或双侧表现率高于乳头状或透明细胞 RCC 患者的发现可能表明这些肿瘤可能存在遗传或环境因素 [ 2 ]。翁等人。[ 27 ] 发现多灶性 ccpRCC 的组织学一致性较低（44%）；该比率低于其他多灶性 RCC 亚型 (59%) [ 28]。由于多灶性 ccpRCC 肿瘤组织学不一致的风险相对较高，因此基于仅从单个肿瘤部位收集的活检样本的诊断并不排除在同一肾脏中存在具有更具侵袭性 RCC 亚型的肿瘤的其他病灶。事实上，翁等人。[ 27 ] 描述了一个病例，其中一名患者在同一肾脏中患有多灶性 ccpRCC 和伴随的 HG ccRCC，并发展为远处转移。此外，他们提出存在两种类型的多灶性 ccpRCC：“纯”和“混合”，它们在表型上有所不同。他们发现，单肾“纯多灶性”ccpRCC 患者的肾脏发生不同 RCC 亚型的风险降低；然而，这些发现仍然需要在更大的队列中得到证实。表格1呈现了ccpRCC的宏观和微观特征。

表格1ccpRCC的宏观和微观特征总结。

宏观发现

显微发现

4. 免疫组化

ccpRCC 的一些免疫反应性与透明细胞癌和乳头状肾细胞癌重叠，然而，这种肿瘤也有其独特的特征。罗汉等人。[ 16 ] 提示透明细胞乳头状肾细胞癌可能与其他实体密切相关（或代表相同的疾病），例如肾血管肌腺瘤、具有显着平滑肌瘤增殖的肾细胞癌和弥漫性肾透明细胞癌。由于许多形态学和免疫化学特征重叠，细胞角蛋白 7 的免疫反应性。

ccpRCC 细胞的免疫组织化学分析显示，细胞角蛋白 (CK) 7 和细胞角蛋白 34βE12 呈稳健的弥漫性阳性，碳酸酐酶 IX (CA9) 呈杯状染色模式，这意味着细胞的基底膜和侧膜被标记但未标记。顶膜 [ 16 ]。碳酸酐酶 IX (CA9) 是经过充分研究的 HIF 靶标之一 [ 16 ]。这些上述特征似乎对于这种类型的肿瘤是独特的 [ 16 , 29 ]。ccpCCR 样品对副纤维蛋白显示阳性免疫反应性，副纤维蛋白是一种由 HRPT2 编码的肿瘤抑制蛋白，是诊断甲状旁腺癌的有希望的分子标志物 [ 30 ]。崔等人。[ 31]证实了parafibromin的弥漫性和强核阳性。大多数肿瘤的细胞质 CK7 染色也呈阳性，而 RCC-Ma 呈阴性 [ 31 ]。这些特征可用于与 RCC-Ma 阳性率较高但 CK7 和 parafibromin 通常为阴性的透明细胞肾细胞癌以及通常 CK7 和RCC-Ma 但对副纤维蛋白阴性 [ 31 ]。马蒂尼奥尼等人。[ 23 ] 表明 CK7 的免疫组化表达可能不足以识别 ccpRCC。他们发现几乎所有 (92%) ccpRCC 肿瘤对 34βE12 呈阳性 [ 23]。根据他们的结果，他们认为 34βE12 对识别这种肿瘤非常有用，部分原因是存在 CK14 抗原表达。此外，还发现 ccpRCC 对波形蛋白、GLUT-1 和 HIF-1、PAX2 和 PAX8、CD133、细胞质 β-连环蛋白、细胞角蛋白 19、E-钙粘蛋白、c-MET 和 p27 呈阳性 [ 5 , 20 , 21 , 22 , 24 , 31 ]。HIF-1α 和 GLUT-1 蛋白是 HIF 通路激活的标志物 [ 16 ]。然而，透明细胞 RCC 也被证明对 GLUT-1 和 HIF-1α 呈弥漫性强阳性。根据 Rohan 等人的说法。[ 16]，上述蛋白质的过表达可能与ccRCC中VHL的失活有关。勒罗伊等人。[ 32 ] 在大多数情况下 (83%) 也证明了弥漫性核细胞周期蛋白 D1 免疫反应性。反过来，威廉姆森等人。[ 14 ] 显示基质是局灶性肌动蛋白阳性 (94%)，偶发结蛋白表达 (13%)。同时，该肿瘤对α-甲基酰辅酶A消旋酶（AMACR）、组织蛋白酶K、TFE3、TFEB、RCC Ma、肾细胞癌抗原、纽蛋白、雌激素和孕激素受体以及小白蛋白呈阴性。CD10 的标记通常在实性区域为阴性，但是，囊肿内衬区域有时会显示轻微的局灶性标记 [ 14]。尽管与透明细胞肾细胞癌在形态学上相似，但高分子量细胞角蛋白和 GATA3 的阳性染色可能暗示远端肾单位表型 [ 23 , 33 ]。最后，与具有平滑肌或平滑肌瘤间质的肾细胞癌相比，平滑肌标志物（包括结蛋白或 caldesmon）的标记仅在 ccpRCC 假包膜中不可见，甚至在间质中更不可见 [ 34 ]。免疫组化染色结果对于正确诊断真性ccpRCC至关重要。德姆勒等人。[ 9] 使用 25 种不同的抗体来表征 ccpRCC。他们发现 ccpRCC/RAT 和 ccRCC/pRCC 之间的 parafibromin 和 hKIM-1 表达水平存在显着差异。此外，其他研究表明，parafibromin 可以区分 ccpRCC 和 ccRCC 以及 pRCC [ 35 ]。根据 Deml 等人的说法。[ 9 ] CD70 也可以是区分 ccpRCC 和 ccRCC 的有价值的标志物，因为它的表达在 ccpRCC 中不常见并且在 ccRCC 中非常频繁。反过来，施瓦茨等人。[ 36] 发现 CD133 染色可将 ccpRCC 与其他肾肿瘤区分开来。CD133 是一种 pentaspan 膜蛋白，可作为质膜的“组织者”发挥功能性作用。此外，观察到另一种干/祖细胞标志物 OCT3/4 在 ccpRCC 中呈弥漫阳性。两项研究报告称，约 33% 的 ccpRCC 病例 GATA3 呈阳性 [ 9 , 37 ]。这种蛋白质被认为对调节 Th2 的发育和功能至关重要。罗汉等人。[ 16 ]证实高分子量CK-34βE12在56%的ccpRCC中表达，但在透明细胞或乳头状RCC中不存在。

免疫组织化学分析可用于区分 ccpRCC 和 ccpRCC 样肿瘤。随后对染色体 3p 的分子分析可以支持 ccpRCC 的诊断 [ 23 ]。威廉姆森等人。[ 38] 分析了 14 个 ccpRCC 样肿瘤的免疫组织化学特征，显示出高 3p 缺失频率 (82%)，在形态学上无法与 ccpRCC 区分开来。他们发现几乎所有病例都缺乏散发性 ccpRCC 的特征性免疫特征，经常表现为弥漫性 CD10 标记 (64%)、阴性或局灶性 CK7 反应性 (55%) 或两者兼有 (18%)。染色体 3p 缺失的发生率与透明细胞肾细胞癌中观察到的发生率相当（80%）。作者得出结论，有时 VHL 疾病患者可能患有组织学上类似于 ccpRCC 的肿瘤，但是，他们通常缺乏特征性免疫组织化学和分子特征 [ 38]。有人提出免疫组织化学（还有分子分析）有时不足以区分 ccpRCC 和肾血管肌腺瘤 (RAT) [ 9 ]。表 2在所描述的三种类型的癌症中呈现免疫组织化学标志物

表 2ccpRCC、ccRCC和pRCC之间免疫组化标志物的比较。

透明细胞乳头状肾细胞癌

透明细胞肾细胞癌

乳头状肾细胞癌

5. 分子途径

透明细胞乳头状肾细胞癌的遗传学研究很少，因此迄今为止可能没有发现疾病特异性突变。多项研究表明，ccpRCC 存在多种染色体畸变，包括染色体 16、17 和 20 的单体性以及染色体 10 和 12 的三体性 [ 13 , 18 , 39 ]。这种肿瘤与透明细胞癌和乳头状肾细胞癌不同的遗传特征可能包括 VHL 基因突变和 3p 丢失 [ 9 ]。一些研究表明在某些 ccpRCC 病例中存在 VHL 突变，而其他作者则认为真正的 ccpRCC 不能在 VHL 基因中存在异常 [ 1 , 3 , 9 ,16、40、41、42 ]。_ _ _ _ _ 研究结果表明，正常情况下 ccpRCC 缺乏在透明细胞 RCC 或乳头状 RCC 中发现的遗传改变——染色体 3p 缺失或染色体 7 和 17 的多体性 [ 4 , 22 , 43 ]。此外，在 ccpRCC 病例中，Y 染色体的丢失极为罕见 [ 18 , 22 ]。与ESRD发生的乳头状RCC相比，ccpRCC中16号染色体增加或7号和17号染色体增加的发生率分别更高或更低。ccpRCC 和透明细胞 RCC 在拷贝数变化（例如 5q 增益和 8p 损失）的流行方面也存在差异 [ 16 ]。德姆勒等人。[9 ] 报道了 20 个 ccpRCC 中的三个染色体 3p 缺失（在 14.3% 的病例中）。Martignoni 等人描述了类似的 3p 损失。[ 41 ] 然而，在他们的研究中，它们伴随着 VHL 突变。反过来，Shi 等人。[ 24 ] 揭示了在一些 ccpRCC 病例中存在 3 号染色体单体。据报道，只有一小部分患有 von Hippel-Lindau (VHL) 病的患者会受到透明细胞乳头状肾细胞癌的影响。一些作者甚至认为这种诊断是不确定的，因为他们中的一些人可能患有类似于透明细胞乳头状肾细胞癌的肿瘤 [ 38 , 44]。尽管初步结果表明 ccpRCC 中没有 VHL 改变，但 Deml 等人对 27 例病例进行了研究。[ 9 ] 证明 VHL 突变的患病率约为 11%，而其他组甚至在 15-27% 的病例中发现它们 [ 41 , 45 ]。然而，ccpRCC 中 VHL 基因改变的发生率仍显着低于 ccRCC [ 9]。在许多研究中发现 ccpRCC 突变率的差异可能与各种检测方法（如单核苷酸多态性、基因分型阵列、Sanger 测序）以及研究人群的差异有关。另一篇论文指出，具有 VHL 改变的肿瘤可能代表 ccRCC，其形态和免疫特征与 ccpRCC 和 RAT 肿瘤非常相似。目前，VHL 突变/3p 缺失的存在未被用作 ccpRCC [ 9 ] 的诊断特征。相反，ccpRCC 是根据形态学和免疫组织化学特征（尤其是弥漫性强 CK7 表达）进行诊断的 [ 9 ]。

与携带 3p 缺失和/或 VHL 突变的非肿瘤性肾实质和 ccRCC 病例相比，发现 VHL mRNA 在 ccpRCC 肿瘤中普遍过表达，尽管没有 VHL 失活突变或染色体 3p 缺失 [ 16 ]。这一观察结果支持了以下论点，即 ccpRCC 的分子机制可能与 ccRCC 不同。VHL 基因编码的产物通过缺氧诱导因子 (HIF) 途径参与调节多个基因的转录 [ 46 ]。VHL 表达的沉默被证明与许多蛋白质的过表达有关，即 HIF-1α、葡萄糖转运蛋白 1 ( GLUT -1 )以及CA9 [ 47、48、49]。据研究，ccpRCC的发病机制可能涉及HIF通路的激活。然而，根据 Rohan 等人的说法。[ 16 ]，ccpRCC 中的 HIF 通路可能以独立于 VHL 的方式被激活。这种假设是基于发现 CA9、HIF-1 和 GLUT-1 的免疫组织化学共表达以及不存在 VHL 基因修饰 [ 16 , 24 ]。HIF 通路激活可能与肿瘤内山梨醇浓度增加有关 [ 50 ]。反过来，费舍尔等人。[ 51] 证明了 ccpRCC 中铜蓝蛋白 (CP) 和波形蛋白 (VIM；分别为 0.003 和 <0.001) 的过表达以及 CP 和烟酰胺 N-甲基转移酶 (NNMT) 的相对过表达（单独分析时）。透明细胞乳头状肾细胞癌显示高水平的 CP，这是一种在许多炎症情况下以及肾细胞癌患者中过度表达的急性期反应蛋白 [ 52 ]。此外，AMACR、BAMBI（BMP 和激活素膜结合抑制剂同源物）和溶质载体家族 34（磷酸钠）成员 2 (SLC34A2) 的相对下调（p< 0.001、< 0.001 和 = 0.014）在 ccpRCC 患者中得到证实。AMACR、BAMBI和SLC34A2在透明细胞乳头状肾细胞癌中的表达较低。AMACR 免疫组化染色的缺失与其低表达一致。然而，在透明细胞乳头状肾细胞癌和透明细胞肾细胞癌之间未观察到 AMACR、BAMBI、SCHIP1（雪旺菌素相互作用蛋白 1）、SLC34A2、CA9、CP 或 VIM 表达的统计学显着差异 [ 51 ]。与透明细胞肾细胞癌相比，CcpRCC 的特征是 NNMT 水平降低。反过来，费舍尔等人。[ 51] 发现透明细胞乳头状肾细胞癌中 VIM 表达增加。波形蛋白是一种参与细胞粘附、迁移、存活和上皮间质转化的中间丝 [ 53 ] VIM 被认为在透明细胞肾细胞癌中充当肾细胞癌癌基因（受 miRNA-138 调节），然而，其在 ccpRCC 发病机制中的作用仍不清楚，需要进一步检查 [ 54 ]。另一项对 24 例不同的低级别肾肿瘤的分析证实了细胞角蛋白 7 和波形蛋白的弥漫性强表达 [ 21]; 它还证明 CD10、消旋酶、RCC 抗原、易位因子 E3、TFE3 和易位因子 EB 始终为阴性。随后对 7 个病例的比较基因组杂交阵列研究未能检测到染色体失衡。

最近一项基于下一代测序的研究确定了 ccpRCC 中 MET 原癌基因中的非同义 T992I 突变 [ 55 ]。以前的报告表明该基因与遗传性 pRCC 的发展有关 [ 56 ]。靶向二代测序 (NGS) 技术的应用能够识别 ccpRCC [ 13 ]中几个常见的肿瘤相关突变“热点” 。劳里等人。[ 55] 报道了靠近剪接点的内含子区域内的突变（例如 ERBB4、PTEN 和 STK11 基因的突变），其功能作用仍然未知，不改变产生的氨基酸序列的同义突变，以及影响剪接点的非同义突变原癌基因 MET（T992I 和 N375S 突变变体）参与上皮间质转化（EMT）。拉斯波利尼等人。[ 57 ] 通过检查以下基因中的突变来研究 ccpRCC 的性质：KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、ALK、ERBB2、DDR2、MAP2K1、RET 和 EGFR。没有报道任何研究基因的突变。这一初步发现支持了 ccpRCC 可能确实是一种惰性肿瘤的论点。此外，由 Morlote 等人进行的 NGS 分析。[ 1] 在超过一半 (63.3%) 的 ccpRCC 病例中发现了 30 个体细胞非同义变异。在 ccpRCC 中未曾报道过的新变体在染色质重塑基因——ASXL1 (p.D905V)、参与 DNA 损伤反应的 ATM 基因 (p.C2464R)、CDKN2A (p.R165S)、EGFR (p. .V765M)、VHL (p.V74G、p.N78S、p.S80N) 和 ZRSR2 (p.R448_R449insSR)。其他研究表明，最近在与 ESRD 相关的 pRCC 中也证实了 ASXL1 突变 [ 58]。基于 SIFT 或 Polyphen 算法，30 个已识别的变体中有 17 个被认为是有害的或可能/可能具有破坏性，33.3% 被预测为中性或耐受性，而在 10% 变体的情况下，预测分数不可用. SNP 分析显示 22.7% 的病例中存在拷贝数异常和/或杂合性缺失 (LOH)，包括染色体 3、12 和 18 的增加以及其他三个病例中的复杂异常。

翁等人。[ 27 ] 探索了 ccpRCC 的潜在代谢变化。他们观察到与其他 RCC 亚型相比，ccpRCC 中的 mtDNA 含量显着降低。重要的是，他们的研究仅限于从相邻正常肾脏获得匹配的种系 DNA 的 RCC 肿瘤，以避免与样本之间能量需求差异相关的偏差 [ 25 ]。此外，其他研究表明，ccpRCC 表现出严重的线粒体 DNA (mtDNA) 耗竭，这可能意味着呼吸代谢的转变 [ 25 ]。基于代谢或线粒体 DNA 评估，ccpRCC 被认为具有更独特的呼吸和能量处理机制 [ 25 , 27 ]。

除了在代谢上不同于透明细胞 RCC，ccpRCC 还具有与透明细胞 RCC 和乳头状 RCC 不同的病理机制 [ 55 ]。反过来，对非编码 RNA 的研究表明，ccpRCC 和 ccRCC 之间成熟（整个 miRnome）、前体（pre）-miRNA、小核仁 RNA (snoRNA) 和小 Cajal 体特异性 RNA (scaRNA) 的表达存在差异，或乳头状 RCC 亚型 [ 55 ]。ccpRCC 中非编码 RNA 的分析表明，miR-200 家族的所有五个成员（miR-200a、miR200b、miR200c、miR-141 和 miR-429）的过表达不同于透明细胞 RCC 和乳头状 RCC显示低表达谱 [ 55 ]。劳里等人。[ 55] 表明上述 miRNA 的增强表达可能通过抑制上皮-间质转化参与肿瘤抑制，这是由于通过直接靶向 ZEB1 和 ZEB2（编码 E-cadherin 的转录抑制因子）增强了 E-cadherin 表达。因此，miR-200 家族成员的过表达可能在抑制癌症进展过程中的迁移和侵袭中起关键作用。此外，Deml 等人。[ 9 ] 在 ccpRCC 中发现了 E-cadherin 和 β-catenin 的免疫反应性。所有这些发现可能表明 ccpRCC 中存在不完全或受阻的上皮间质转化 (EMT) 导致其惰性行为 [ 55]。事实上，到目前为止，还没有研究报告 ccpRCC 中与癌症相关的死亡或转移。德姆勒等人。[ 9 ] 表明这种肿瘤的惰性病程与特定的分子改变有关。此前，他们发现 p27、CA-IX、CK7 和 CK19 的表达对散发性 RCC 的预后有正向影响 [ 59 , 60 ]。此外，ccpRCC 样本对所有这些标记都显示出强阳性染色，因此似乎这种特定的信号通路可能是这些肿瘤的良性性质的部分原因。最近的研究还表明，ccpRCC 缺乏突变驱动因素，并且具有其他 RCC 亚型所显示的基因组不稳定性的特征程度 [ 16 , 21, 25 , 27 , 61 ]。另一项 miRNA 谱研究表明，与正常样本相比，ccpRCC 中 342 种成熟 miRNA 的表达差异，错误发现率 (FDR) 不到 10% [ 62 ]。三种肿瘤的比较表明，ccpRCC中上调的miRNA数量与ccRCC中上调的高度相似，而ccpRCC中下调的miRNA与pRCC中下调的miRNA相似。对 ccpRCC、原发性和转移性 ccRCC 的 miRNA 谱的进一步分析表明，与转移性 ccRCC 相比，ccpRCC 的 miRNA 水平与原发性 ccRCC 的可比性更接近 [ 62]。在 miR-210、miR-122、miR-34a、miR-21、miR-34b* 和 miR-489（上调）以及 miR- 4284、miR-1202、miR-135a、miR-1973 和 miR-204（下调）。ccpRCC 和 ccRCC 之间共享的 miRNA 模式可能反映了它们潜在的致癌机制的重叠，包括缺氧途径。该通路与缺氧诱导因子 (HIF) 相关标志物 CA IX、葡萄糖转运蛋白 1 和 HIF-1α 的表达有关。此外，Chang 等人。[ 63] 揭示了 miR-210 表达正向调节 HIF 并与 CA9 表达相关。miR-210 在 ccpRCC 中上调的观察结果可能意味着即使在没有 VHL 的情况下 miR-210 也可以激活缺氧途径，但是，该论文需要证实。穆纳里等人。[ 62 ] 还发现 miR-122 在 ccpRCC 肿瘤中上调，然而，其在 ccpRCC 发病机制中的作用仍然未知。在 ccRCC 中，该 miRNA 被认为参与 VHL 基因的调节，并且与转移性 ccRCC 相比，在原发性 ccRCC 中显示出更高 [ 63 , 64 , 65]。另一种在 ccpRCC 中过表达的 miRNA，即 miR-34a，先前已被证明可抑制 c-MYC 及其复合物以及防止细胞侵袭，从而充当肿瘤抑制因子 [ 66 ]。同样，需要澄清这种 miRNA 在 ccpRCC 中的作用。与 pRCC 相比，在 ccpRCC 和 ccRCC 中都证实了 miR-18a 的上调。卡斯特拉诺等人。[ 67 ]证明miR-18a的过表达参与了乳腺癌中雌激素受体α（ERα）的负反馈调节。在肾癌细胞系中，ERα 作为 VHL 蛋白的蛋白酶体降解靶点 [ 68 ]，然而，在没有 VHL（例如 ccpRCC）的情况下，它不会被隔离，但它会促进细胞增殖，增强 miR 的表达-18a [62 ]。发现 miR-135a 和 miR-204 的表达在 ccpRCC 中下调。根据研究，第一个 miRNA 可以通过靶向 c-MYC 在 RCC 细胞系中发挥肿瘤抑制作用，而第二个 miRNA 是 VHL 调节的肿瘤抑制因子，通过阻碍巨自噬发挥作用 [ 69 , 70 ]。然而，这两种miRNA在ccpRCC中的确切机制值得进一步研究。就下调 miRNAs 的分布而言，ccpRCC 似乎比 ccRCC 更类似于 pRCC。图1显示参与 ccpRCC 的可能分子途径。

图1

介绍涉及 ccpRCC 的分子途径。

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六、治疗与管理

大量研究表明，ccpRCC 患者的临床结果和预后非常有利。具有典型病理特征的透明细胞乳头状肾细胞癌未见复发或转移[ 8,14,22,26 ]。即使在肿瘤呈现罕见的肾外延伸、切缘阳性、坏死或术中肿瘤破裂的情况下，也没有报告不良行为 [ 26 , 71 , 72 ]。到目前为止，还没有发现该病导致死亡的令人信服的证据 [ 7 , 13 , 14 , 73]。由于透明细胞乳头状肾细胞癌似乎具有惰性，因此应尽可能考虑保留肾单位的方法 [ 74 ]。然而，其高多灶性和双边性率（与 ccRCC 相比）使管理复杂化。目前，肾细胞癌的主要治疗方法包括根治性肾切除术或保留肾单位的手术，包括部分肾切除术或热消融技术。牢记肿瘤惰性的生物学行为，早期发现 ccpRCC 可以帮助患者避免更具侵入性的医疗程序 [ 75]。据估计，半数患有这种肿瘤的患者接受了肾切除术治疗，而其余个体可以通过单独的冷冻消融治疗或连续成像监测来成功管理。研究结果证实，保留肾切除术的措施适用于 ccpRCC 患者的管理，尤其是那些由于多因素情况而不能进行手术的患者。目前的证据表明，没有患者在肾切除术后出现转移性疾病或疾病复发 [ 75 ]。

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7. 结论

大量研究表明，ccpRCC 患者的临床结果和预后非常有利。到目前为止，还没有发现转移性 ccpRCC 或由该疾病引起的死亡的令人信服的证据 [ 7 , 13 , 14 , 73 ]。透明细胞乳头状肾细胞癌与乳头状肾细胞癌具有共同的临床病理学特征，然而，8 个研究基因的表达谱与透明细胞肾细胞癌更相似 [ 51]。一些更具侵袭性的 ccRCC 肿瘤可能会模仿 ccpRCC 的特征，因此建立不同的分子谱可以在模棱两可的病例中进行明确的诊断。正确区分 ccpRCC 与其他预后较差的 RCC 亚型并引入适当的管理非常重要。