消融疗法在肾癌中的作用

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Garbens, A., Cadeddu, J.A. (2022). The Role of Ablative Therapies in Renal Cancer. In: Anderson, C., Afshar, M. (eds) Renal Cancer . Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-84756-2_9

消融疗法在肾癌中的作用

The Role of Ablative Therapies in Renal Cancer

      随着偶然发现的小肾肿块发生率的增加，临床医生正在寻找侵入性较小的方法来治疗它们，这些方法仍然具有与传统手术相当的肿瘤学结果。经皮消融技术越来越受欢迎，因为它们侵入性更小，并发症更少，成本更低。目前使用的消融疗法包括冷冻消融（CRA），射频消融（RFA），微波消融（MWA）和不可逆电穿孔（IRE）。RFA和MWA通过类似的机制使用热量来诱导细胞死亡。CRA利用冷冻和解冻来消融肿瘤和IRE，这是唯一的非热消融技术，在细胞膜中产生纳米孔，诱导细胞凋亡。       

虽然所有技术都有自己的局限性，但CRA，RFA和MWA的肿瘤学结果似乎相似。与肾部分切除术 （PN） 相比，消融治疗的总生存期通常较低，但是，由于没有随机对照试验，因此通常存在选择偏倚。癌症特异性生存率（CSS）和无病生存期（DFS）与热消融技术相当。热消融技术的局部复发率高于PN。IRE的长期数据仍然缺乏。  在确定患者是否有资格进行经皮消融术时，可以使用首字母缩略词ABLATE，轴向肿瘤直径，肠道邻近性，肾脏内的位置，与收集系统的邻接，接触肾窦脂肪，内生或外生。  临床医生应为 T1a 肾肿块患者提供消融治疗，并讨论其益处和局限性。         

随着横断面影像学检查使用的增加，偶然发现肾肿块的发生率有所增加  。虽然这些肿块中的大多数是T1a（≤4 cm）病变[  3  ]，但大多数是恶性（约80%），许多需要治疗才能治愈  。 目前，T1a肾肿块的金标准治疗是肾部分切除术（PN）[  5  ，  7  ]。然而，随着泌尿科医生不断寻找新技术来保持肾功能，同时最大限度地降低手术的发病率，经皮局灶性消融疗法已经发展，并且是许多T1a肾肿块患者的一种选择[  5  ，  7  ]。消融技术已被证明具有低并发症发生率、低发病率、可比较的短期肿瘤学结局和更低的成本[  8  ]。目前，有四种消融治疗：射频消融（RFA），冷冻消融（CRA），微波消融（MWA）和不可逆电穿孔（IRE）。  消融治疗的适应症     泌尿科医生可以参考主要指南，所有这些指南都讨论了T1a肾肿瘤管理中的消融技术。

表 1   列出了当前的指南建议。

建议范围从为大多数 T1a 肾肿瘤患者（ASCO、AUA、NCCN）提供消融治疗作为选择，到仅向老年人或有严重合并症 （EAU） 的患者提供消融治疗。 表1 关于使用消融疗法治疗肾肿瘤的主要指南建议   如前所述，T1a肿瘤（≤4 cm）最适合治疗[  8  ]。然而，文献中已有报道称在特定患者中治疗cT1b肿瘤[  11  ，  12  ]。大小标准不仅对肿瘤结局很重要，而且对出血风险也很重要，因为出血风险随着肿瘤大小的增加而增加[  13  ]。大多数指南建议在消融术前或消融时进行肾肿块活检，以确认肿块为恶性[  5  ，  7  ，  9  ]。

最后，位于肾脏内很重要，因为前部肿瘤、距离集合系统<5mm的肿瘤和周围结构（结肠、较大的血管、“散热器”）更难/更禁忌治疗[  14  ]。 虽然肿瘤因素在确定患者是否接受治疗方面起着重要作用，但仍有患者因素需要考虑。最重要的因素是患者多灶性的风险（即遗传性疾病，如von Hippel-Lindau综合征）、肾脏保留很重要的患者（即肾功能不全或孤立肾患者）和医学上不适合接受外科手术的患者（老年、虚弱、多种躯体合并症）[  15  ，  16]  ].患者不应有不受控制的凝血功能障碍，大多数临床医生建议内部归一化比值（INR）为<1.5，血小板计数大于50，000/μL[  16  ]。

治疗的技术注意事项

所有消融技术都旨在实现相同的最终结果 - 至少5-10 mm的负裕量，并实现可预测且连续的致死细胞消融区。每种消融类型如何实现这一点是不同的，我们将简要回顾每种消融类型的机制。其他技术考虑因素包括探针类型和数量、设备设置、患者体位（患者必须耐受俯卧位）以及局部或全身麻醉的使用。

治疗类型

射频消融术

     射频能量是电磁（EM）频谱的一部分，特别是450 Hz至1200 kHz之间的频率。由于电极施加的快速交流电，分子通过称为介电滞后的过程被加热，从而引起强烈的振动和热量。RFA电极本身不是热源。正是与电极相邻的分子被加热并通过电导率将热量传递得更远[  17  ]。分子离探针越远，振动（能量）和温度呈指数级下降。  进行RFA时，目标是将整个目标区域缓慢加热至50-100°C（理想情况下为70-100°C）5-8分钟，以便在不炭化或蒸发的情况下导致细胞死亡。炭化或汽化具有绝缘作用，从而限制了能量向组织的传输并减小了消融尺寸。随着RFA的使用范围扩大，该技术也得到了改进。这包括能够限制组织炭化的探针，以及具有可扩展的多色/簇状（“圣诞树与伞”）电极的探针，这些电极可增加电极表面积并治疗更复杂肿瘤的能力  。     

 使用RFA的优点是该技术广泛可用，RFA通常只需要一个探针和一个程序进行治疗，探针相对较小（14-17号），该技术与其他类型的消融疗法相比更便宜，它对组织具有止血作用，以尽量减少出血和可接受的安全性[  16  ，   18  ].使用RFA的缺点是易患“散热器”，尺寸限制（消融疗效降低超过4 cm），需要图像引导，如果接地垫位置不正确，患者可能会受到皮肤灼伤（单极系统）  。

微波消融

     使用微波消融（MWA）消融人类肿瘤在20世纪90年代后期首次在日本被描述[  19  ，  20  ]。微波消融（MWA）通过类似于RFA的机制诱导基于热的细胞死亡。它使用微波频谱（3 MHz–3GHz）内的EM辐射。MWA可以比RFA更快地加热组织，并且在更高的温度下加热组织。这有可能在较短的治疗时间内消融较大的肿瘤[  21  ]。然而，MWA与RFA的不同之处在于，探头（天线）发射微波能量，辐射到天线周围的组织中，引起直接加热[  22  ]。这允许微波通过许多类型的组织传播，甚至是烧焦或干燥的组织。此外，多个微波探针可以彼此靠近放置，从而实现热协同作用，或者它们可以分开很宽的距离，一次治疗多个肿瘤[  23  ]。与RFA相比，MWA还具有其他优势，即不需要接地垫，从而消除了皮肤灼伤的风险，并且MWA比RFA更不容易受到“散热器”的影响  。  

虽然MWA比RFA有许多优势，但它确实有局限性。与RFA相比，微波能量更难产生并高效安全地输送到组织，因为能量必须在同轴电缆中传输。同轴电缆的直径更大，比用于RFA的电线更容易发热。这种电缆和轴加热可能是向组织传递能量的障碍[  25  ]。此外，探针的这种加热效应可导致近端组织热损伤，造成不需要的消融“尾巴”，并损伤体壁或其他更近端的结构[  22  ]。许多公司试图通过安装轴冷却系统来克服这一限制[  26  ]。此外，目前可用的微波系统和探头在功率、频率、波长和探头设计方面是异质的。这导致消融区特征的差异，使治疗区的可预测性变得困难。最后，许多人报告说，与其他技术相比，MWA的学习曲线更陡峭[  21  ]。这可能导致采用该技术的临床医生的高并发症发生率和较差的肿瘤学结局。

利用冷却的热烧蚀技术

冷冻消融

     冷冻疗法的起源始于19世纪，当时詹姆斯·阿诺特（James Arnott）使用盐和碎冰来改善肿瘤的疼痛和出血[  27  ]。肿瘤的冷冻消融（CRA）利用冷冻和解冻周期，这两者都通过不同的机制导致细胞死亡。冷冻消融疗效受冷却速率、治疗时间、目标温度和解冻速率的影响。温度将最接近冷冻探针，在冰球的外围最高。因此，临床医生必须确保冰球的外周部分在致死治疗温度区内，以确保细胞完全死亡  。      

冷冻消融的基本技术利用冻融循环。组织冷却应尽可能快，解冻缓慢而完全。然后这个循环重复。大多数临床医生将以8-10分钟的初始冷冻周期进行治疗，然后第二个周期为6-8分钟[  29  ]。不同的低温浴可产生不同尺寸和/或形状的冰球，具体取决于所需的治疗区域。此外，如果需要，可以使用多个探头。冷冻消融术的一个主要优点是能够实时监测消融区[  30  ]。由于冷却的麻醉作用，冷冻消融术往往比基于热的消融技术更不痛苦  。每个冷冻探针彼此独立地起作用，允许同时使用多个探针，从而允许符合单个肿瘤形状的消融区。此外，CRA调用炎症反应，产生肿瘤抗原抗体，可能导致治疗区外的肿瘤细胞死亡[  31  ]。不幸的是，这种炎症反应也很少触发全身性炎症反应，称为冷冻，导致休克、多器官衰竭和弥散性血管内凝血[  32  ]。冷冻消融术往往更常见，因为不会发生热灼烧灼和凝固作用。必须注意避免对冷冻探针施加过大的扭矩或力，因为冰球可能骨折，导致出血  。最后，由于冷冻消融系统使用氩气和氦气来快速冷却，因此成本高于其他消融疗法  。

非热消融疗法

不可逆电穿孔

       不可逆电穿孔（IRE）最初是可逆电穿孔的不需要的副产物，最终在2000年代中期被研究作为肿瘤治疗的手段[  35  ]。IRE是一种非热烧蚀技术，可在烧蚀区的多个探头之间传递电流。该电流通过产生纳米孔来增加细胞膜的通透性，从而导致细胞死亡[  35  ，  36  ]。结缔组织（血管，收集系统，胆系统）周围的细胞是幸免于难的。由于IRE是非热的，因此它具有治疗中枢肿瘤、与其他结构（输尿管、肠道）非常接近的肿瘤和较大血管附近的肿瘤（因为IRE不受“散热器”影响）的潜在效用[  36  ]。此外，IRE通过细胞凋亡诱导细胞死亡，没有坏死区域，同时保留细胞外结构，允许更快的组织再生。 虽然IRE显示出消融肿瘤的能力，但存在局限性。首先，IRE需要心电图同步（以避免心律失常）、全肌麻痹（电流导致肌肉收缩）和使用多个探针进行成功治疗[  37  ]。最后，由于IRE是待批准的最新技术，其成本是所有消融疗法中最高的，并且缺乏长期疗效数据[  38  ]。此外，为了获得有效的治疗，需要优化设备设置  。

结果

肿瘤学结局

     消融治疗结果与手术治疗相当，然而，目前没有随机对照研究直接比较两者。CRA和RFA的长期肿瘤学结果现已发表，而MWA和IRE的长期数据仍然缺乏。由于消融疗法传统上治疗的是年龄较大、在医学上不适合手术或生存期有限的患者，因此总生存率较低[  40  ，  41  ]。文献报道CRA和RFA的5-10年癌症特异性生存率（CSS）均为95-100%，与PN相似[  41  ]。此外，热消融术和PN之间的无转移生存期（MFS）似乎没有显著差异，但热消融术的局部无复发生存期（LRFS）较低（PN为98.9%，热消融术为93.0%[  41  ]。Uhlig等人最近的一项系统综述和荟萃分析将CRA，RFA和MWA与PN进行了比较。表  2  总结了他们的meta分析的部分结果[  42  ]。由于IRE是最新的治疗方式，肿瘤学数据仍在成熟。然而，初步数据似乎是可以接受的[  43  ]。 表2 消融治疗与肾部分切除术相比的网络Meta分析结局。（改编自Uhlig et al. 2019）  

肾功能和并发症发生率

虽然据报道，与根治性肾切除术相比，PN的肾功能保存有所改善，但meta分析报告，与PN相比，消融疗法的肾功能保存相似（如果不是改善  的话）[  41，42  ，  44  ]。 由于经皮消融疗法的侵入性较小、非手术性质，并发症发生率往往显著低于PN（表   2  ）[  41  ，  42  ]。

细微差别

治疗计划

在考虑患者进行消融治疗时，需要考虑肿瘤大小，成像特征，位置和患者因素。首字母缩略词ABLATE是由Schmit等人开发的，以帮助消融计划[  45  ]。ABLATE代表：轴向肿瘤直径、肠道邻近性、肾脏内位置、与集合系统的邻接性、接触肾窦脂肪、内生或外生[  45  ]。如果肿瘤距离体壁、肠或肝脏太近，可在治疗前使用5%葡萄糖水解剖[  46  ]。此外，如果输尿管靠近治疗区，一些临床医生发现，通过放置支架并用冷盐水冲洗收集系统以防止热损伤，可以最大限度地减少热损伤  。

新技术

随着小肾肿块的微创治疗方法越来越受欢迎，其他治疗方法也出现了。较新的治疗技术包括高强度局灶超声（HIFU）和立体定向消融体辐射（SABR）。由于临床数据仍处于起步阶段，这些治疗方法是否会继续使用还有待观察。

结论

随着热消融疗法的长期肿瘤学数据已经成熟，它已被证明是治疗小肾肿块的可行选择。虽然局部复发率可能高于手术治疗，但成本较低，并发症发生率较低，无癌症生存率相当且退缩能力使消融疗法成为临床医生应与患者讨论的可行治疗选择。RFA和CRA拥有最多的数据，因为它们是最古老的消融治疗，但是，早期的MWA数据具有可比性。IRE仍处于早期阶段，缺乏长期结果。鉴于现有新数据，临床医生应讨论经皮消融术作为治疗患者 T1a 肾肿块的一线选择。

要点

1. 1.与传统手术相比，肾肿块的经皮消融术提供了一种侵入性较小的治疗选择，并且可以作为局部或全身麻醉的门诊手术进行。

2. 2.目前可用的消融技术是冷冻消融（CRA），射频消融（RFA），微波消融（MWA）和不可逆电穿孔（IRE）。

3. 3.对于RFA，射频能量通过称为介电滞后的过程，由于电极施加的快速交流电而导致分子被加热，从而引起强烈的振动和热量。

4. 4.RFA的缺点是易患“散热器”，尺寸限制，需要图像引导，患者可能接受皮肤灼伤。

5. 5.MWA使用微波能量以类似于RFA的方式导致细胞死亡，但它更快并且可以治疗更大的区域。MWA与RFA的不同之处在于，探头（天线）发射微波能量，辐射到天线周围的组织中，导致直接加热。这允许微波通过许多类型的组织传播，甚至是烧焦或干燥的组织。

6. 6.MWA的缺点是它需要比RFA更多的能量，探针的加热效应会对近端组织造成热损伤，并且探针的消融区特性是异质的，使得治疗区的可预测性变得困难。

7. 7.冷冻消融（CRA）利用冷冻和解冻循环，两者都通过不同的机制导致细胞死亡。不同的低温浴可产生不同尺寸和/或形状的冰球，具体取决于所需的治疗区域。

8. 8.CRA的缺点是出血并发症往往更常见，成本更高。

9. 9.不可逆电穿孔是一种非热烧蚀技术，利用电流产生纳米孔，导致细胞死亡。细胞周围的结缔组织（血管，收集系统，胆道系统）幸免于难，允许在靠近重要结构的地方治疗肿瘤。

10. 10.虽然目前没有随机对照试验将肾部分切除术（PN）与消融疗法进行比较，但文献中报告RFA和CRA的癌症特异性生存率为95-100%，与PN大致相似。然而，总生存率较低，这可能是由于选择偏倚。局部复发率高于手术。MWA和IRE的长期数据尚未成熟。